Съдържание
Болестта на Фабри е рядко генетично заболяване, причинено от дефекти в ензима, който обикновено усвоява определени мастноразтворими съединения в клетките на тялото. Тези съединения се натрупват в лизозоми - които присъстват в клетките и всички органи - с течение на времето и причиняват вреда. Болестта на Фабри може да засегне много различни органи, включително сърцето, белите дробове и бъбреците, което води до широк спектър от симптоми.Болестта на Фабри се счита за лизозомно заболяване за съхранение, а също и за сфинголипидоза (разстройство, класифицирано по вредното натрупване на липиди в организма). Предава се през Х хромозомата. За първи път заболяването е съобщено през 1898 г. от д-р. Уилям Андерсън и Йохан Фабри и е известен също като „дефицит на алфа-галактозидаза А“, по отношение на лизозомния ензим, който се превръща в неефективен от мутации.
Тъй като състоянието е рядко, простото подозрение, че дадено лице страда от него, може да доведе до диагностични тестове и от своя страна до диагноза.
Синоними на болестта на Фабри:
- Дефицит на алфа-галактозидаза А
- Болест на Андерсън-Фабри
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Дифузен ангиокератом
- Дефицит на керамидна трихексозидаза
- Дефицит на GLA
Симптоми
Възрастта, на която се развиват симптомите, както и самите специфични симптоми, могат да варират в зависимост от вида на болестта на Фабри. При класическата болест на Фабри най-ранните симптоми се появяват по време на детството или юношеството и следват до известна степен предсказуемо развитие на симптомите и проявите през живота на човека. Въпреки това, хората с болест на Fabry може да не развият всички тези симптоми.
Ранните признаци на болестта на Фабри включват нервна болка в ръцете и краката и малки тъмни петна по кожата, известни като ангиокератоми. По-късните прояви могат да включват нервната система, намалената способност за изпотяване, сърцето и бъбреците. Някои хора имат некласическа форма на болестта на Фабри, при която симптомите се появяват много по-късно в живота и включват по-малко органи.
Детство / Тийнейджърска до тийнейджърска възраст:
- Болка, изтръпване или изгаряне на ръцете или краката
- Telangiectasias или "паякообразни вени" на ушите или очите
- Малки, тъмни петна по кожата (ангиокератом), често между ханша и коленете
- Стомашно-чревни проблеми, които имитират синдром на раздразнените черва, с коремна болка, спазми и чести движения на червата
- Замъгляване на роговицата на окото или дистрофия на роговицата, което се открива от офталмолог и обикновено сене увреждане на зрението
- Подпухнали горни клепачи
- Феномен на Рейно
Млада възраст:
- По-големи телеангиектазии
- Повече ангиокератоми или малки тъмни петна по кожата
- Намалена способност за изпотяване и затруднено регулиране на телесната температура
- Лимфедем или подуване на краката и краката
Зрелост, средна възраст и след това:
- Сърдечни заболявания, аритмии и проблеми с митралната клапа
- Заболяване на бъбреците
- Удари
- Симптоми на множествена склероза, т.е. симптоми на петна от нервната система
С течение на времето болестта на Фабри може да доведе до сърдечно заболяване, известно като рестриктивна кардиомиопатия, при което сърдечният мускул развива вид анормална скованост. Докато скованият сърдечен мускул все още е в състояние да изцежда или свива нормално и по този начин е в състояние да изпомпва кръв, той става все по-малко способен да се отпусне напълно по време на диастолната или пълнещата фаза на сърдечния ритъм. Ограниченото пълнене на сърцето, което дава името на това състояние, кара кръвта да се архивира, докато се опитва да влезе във вентрикулите, което може да доведе до задръствания в белите дробове и в други органи.
Тъй като пациентите с болест на Fabry остаряват, увреждането на малките кръвоносни съдове може също да провокира допълнителни проблеми като намалена бъбречна функция. Болестта на Фабри също може да причини проблем в нервната система, известен като дизавтономия. Тези проблеми с вегетативната нервна система, по-специално, са отговорни за трудността при регулиране на телесната температура и невъзможността за изпотяване, която някои хора с болестта на Фабри изпитват.
Симптоми при жените
Възможно е женските да бъдат засегнати толкова тежко, колкото мъжете, но поради Х-свързаната генетика на болестта на Фабри, мъжете са по-често засегнати от жените.
Жените с една засегната Х хромозома могат да бъдат асимптоматични носители на болестта или могат да развият симптоми, като в този случай симптомите обикновено са по-променливи, отколкото при мъжете с класическа болест на Фабри. Трябва да се отбележи, че е съобщено, че жените с болест на Фабри често могат да бъдат диагностицирани погрешно, че имат лупус или други заболявания.
В по-тежки случаи жените могат да имат „класически синдром на Фабри“, който се смята, че се появява, когато нормалните Х хромозоми са случайно инактивирани в засегнатите клетки.
Други симптоми
Хората с класическа болест на Фабри могат да имат други симптоми, включително симптоми в белите дробове, с хроничен бронхит, хрипове или затруднено дишане. Те също могат да имат проблеми с костната минерализация, включително остеопения или остеопороза. Описани са болки в гърба предимно в областта на бъбреците. При хора със синдром на Фабри може да се появи звънене в ушите или шум в ушите и световъртеж. Психичните заболявания, като депресия, тревожност и хронична умора, също са често срещани.
Причини
За хората, засегнати от болестта на Фабри, проблемът започва в лизозомите. Лизозомите са онези малки торбички с ензими в клетките, които помагат да се свърши работата по смилане или разграждане на биологични вещества. Те помагат за почистване, изхвърляне и / или рециклиране на материал, който тялото иначе не може да се разгради и който иначе би се натрупал в тялото.
Лизозомна ензимна недостатъчност
Един от ензимите, които лизозомите използват за смилане на съединения, се нарича алфа-галактозидаза А или алфа-Гал А. При болестта на Фабри този ензим е дефектен и затова болестта на Фабри е известна още като дефицит на алфа-Гал А. Този ензим обикновено разгражда специфичен вид мазнина или сфинголипид, наречен глоботриаозилцерамид.
По принцип е възможно ензимът да има дефект и все пак да изпълнява част от нормалната си функция. При болестта на Фабри, колкото по-добър е този дефектен ензим, като си върши работата, толкова по-малко вероятно е човек да има симптоми. Смята се, че за да има симптоми на болестта на Фабри, активността на ензима трябва да бъде намалена до около 25% от нормалната.
Варианти на болестта на Фабри
Известно е, че се срещат различни форми на болестта на Фабри въз основа на това колко добре или лошо функционира дефектният ензим. При хората, които имат така наречената „класическа форма“ на болестта на Фабри, дефектният ензим наистина не функционира много. Това води до натрупване на сфинголипиди в голямо разнообразие от клетки, като по този начин съединенията се отлагат в голямо разнообразие от тъкани, органи и системи. В такива случаи на дълбок ензимен дефицит, клетките не могат да разградят гликосфинголипидите, особено на име globotriaosylceramide, който се натрупва с течение на времето във почти всички органи, причинявайки клетъчни увреждания и наранявания, свързани с болестта на Фабри.
Атипична или по-късно възникнала болест на Фабри
При други форми на болестта на Фабри ензимът все още функционира на непълен работен ден или с активност, която е около 30% от нормалната. Тези форми са известни като „атипична болест на Фабри“ или „по-късно възникнала болест на Фабри“ и те може да не потърсят медицинска помощ, докато човек не достигне своите 40-те, 50-те или дори десетилетия по-късно. В тези случаи все още има вредни ефекти, често в сърцето. Като такава, болестта понякога се открива случайно при някой, който се оценява за необясними сърдечни проблеми.
Модел на наследяване
Болестта на Фабри се наследява по Х-свързан начин, което означава, че мутиралият или дефектен ген се намира в Х-хромозомата. Х и Y хромозомите са може би най-известни с ролята си за определяне на пола на бебето като мъж или жена. Жените имат две X хромозоми, докато мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома. Хромозомите X и Y обаче имат много други гени върху себе си, в допълнение към тези, които определят пола на детето. В случай на болест на Фабри, X хромозомата носи дефектния ген, който кодира ензима алфа-Гал А.
Мъжете с болест на Fabry предават своята X хромозома на всичките си дъщери, така че всички дъщери на засегнати мъже да носят гена за болестта на Fabry. Засегнатите мъже го правятнепредават гена на болестта на Фабри навсякаквина синовете си, тъй като синовете по дефиниция получават Y-хромозомата на баща си и не могат да наследят болестта на Фабри от баща си.
Когато жена с гена на Fabry има дете, има шанс 50:50 да предаде нормалната си X хромозома на детето.Също така има 50% шанс всяко дете, родено от жена с гена на Fabry, да наследи засегнатата Х хромозома и да има гена на Fabry. Смята се, че болестта на Фабри засяга около един на 40 000-60 000 мъже, докато при жените разпространението е неизвестно.
Диагноза
Тъй като болестта на Фабри е рядка, диагнозата започва с подозрение, че човек страда от нея. Симптоми като нервна болка, непоносимост към топлина, намалена способност за изпотяване, диария, коремна болка, тъмни кожни петна и пенеста урина могат да предполагат болест на Фабри.
Замъгляването на роговицата на окото, подуване или оток и ненормални сърдечни находки също могат да бъдат улики. Историята на сърдечни заболявания или инсулт в контекста на болестта на Фабри също може да бъде съображение при тези, които са диагностицирани по-късно в живота.
След това диагнозата се потвърждава с помощта на различни тестове, потенциално включващи ензимни тестове и молекулярни или генетични тестове. В случай на хора с фамилна анамнеза, предполагаща необясними стомашно-чревни симптоми на болестта на Фабри, болки в крайниците, бъбречни заболявания, инсулт или сърдечни заболявания при един или повече членове на семейството, може да бъде полезно скринирането на цялото семейство.
Тестване на ензими
При мъжете, за които се подозира, че имат болест на Fabry, може да се вземе кръв, за да се определи нивото на ензимна активност алфа-Gal A в белите кръвни клетки или левкоцитите. При пациенти с тип болест на Fabry, който засяга най-вече сърцето или сърдечния вариант на болестта на Fabry, активността на левкоцитите алфа-Gal A обикновено е ниска, но откриваема, докато при пациенти с класическа болест на Fabry ензимната активност може да бъде неоткриваема. Този ензимен тест няма да открие около 50% от случаите на болест на Fabry при жени, които имат само едно копие на мутиралия ген и може да не открие случаи при мъже с варианти на болестта на Fabry. Въпреки това, генетичното изследване все още е препоръчително във всички случаи, за да се определи колкото се може повече информация.
Генетично тестване
Анализът на гена алфа-Gal A за мутации се извършва, за да се потвърди диагнозата на болестта на Фабри както при мъжете, така и при жените. Рутинният генетичен анализ може да открие мутация или вариант на последователност при повече от 97% от мъжете и жените с ненормална алфа-Gal A активност. Към днешна дата са открити стотици различни мутации в алфа-Гал А гена.
Биопсия
Биопсия от сърцето обикновено не се изисква при хора със сърдечни проблеми, свързани с болестта на Фабри. Това обаче понякога може да се направи, когато има проблеми с лявата камера на сърцето и диагнозата е неизвестна. В тези случаи патолозите ще търсят признаци на отлагане на гликосфинголипиди на клетъчно ниво. В някои случаи могат да бъдат биопсирани други тъкани, като кожата или бъбреците. В много редки случаи болестта на Фабри е диагностицирана случайно, когато лекарите провеждат биопсии, търсейки причини за органна недостатъчност (най-често бъбречна недостатъчност).
Лечение
Има различни лечения, използвани за болестта на Фабри, включително ензимно заместваща терапия - сега на пазара има дори по-ново лекарство, предназначено да стабилизира ензима в организма.
Заместваща ензимна терапия
Алфа-галактозидаза А (алфа-Гал А) е ензимът, който е с дефицит при пациенти с болест на Fabry и лечението на пациенти с болестта включва основно заместване на този липсващ или дефицитен ензим.
Мъжете с класическа болест на Фабри често се подлагат на заместителна ензимна терапия, започвайки от детството или веднага след като са диагностицирани, дори когато симптомите все още не са започнали.
Жените носители и мъжете с атипична болест на Fabry или по-късно възникналите видове болест на Fabry, за които е запазено солидно ниво на ензимна активност, могат да се възползват от заместване на ензими, ако болестта на Fabry започне да се оформя клинично - тоест, ако намаленият ензим активността засяга сърцето, бъбреците или нервната система. Съвременните насоки посочват, че трябва да се обмисли ензимно заместване и е подходящо, когато има доказателства за увреждане на бъбреците, сърцето или централната нервна система, което се дължи на болестта на Fabry, дори при липса на други типични симптоми на Fabry.
Налични са два различни продукта за заместване на ензими и изглежда, че и двата действат еднакво добре, въпреки че не са сравнявани едно до друго в проучванията: агалсидаза алфа (Replagal) и агалсидаза бета (Fabrazyme), интравенозни лекарства, които трябва да се вливат на всеки две седмици.
Педиатричните насоки цитират значението на ранната ензимна заместителна терапия при деца с болест на Fabry, подчертавайки, че такава терапия трябва да се обмисли при мъже с класическа болест на Fabry преди зряла възраст, дори ако те не показват симптоми.
Други лечения
Хората с болест на Fabry получават лечение за проблеми с бъбреците, сърцето и нервната система, както и други усложнения от причинено от болестта на Fabry увреждане на тъканите.
Доказано е, че по-ново лекарство, наречено мигаластат (Galafold), помага в някои аспекти на протичането на болестта на Фабри при подгрупа пациенти с „подходящи“ мутации. Лекарството действа, като стабилизира собствения дисфункционален ензим алфа-Гал А, като му помага да намери пътя до лизозомата и да работи по-нормално при пациенти, които имат подходящи мутации. Galafold е първото перорално лекарство, за което е доказано, че е полезно при някои хора с болестта на Fabry, а от 10 август 2018 г. FDA окончателно одобри Galafold за подходящи пациенти с болест на Fabry. Има тест, който определя дали дефектният ензим на човек може да бъде помогнат от Galafold.
Дума от Verywell
Важно е да се знае, че болестта на Фабри е много рядка, но също така често се диагностицира погрешно, предвид широкия й спектър от неспецифични признаци и симптоми. Тъй като болестта на Фабри е толкова рядка, лекарите може да не се сетят веднага за нея в рутинната практика.
Съществува стара поговорка по следния начин: когато чуете биене на копита, мислете за коне, а не за зебри. Зебра, в американски медицински жаргон, се отнася до поставяне на екзотична диагноза, когато се вписва и проста, по-често срещана диагноза. Следователно при пациенти с болест на Фабри не е изненадващо, че първоначалната или две грешни диагнози с някакво друго състояние са често срещани. Широк спектър от първоначално разглеждани диагнози при пациенти с болест на Фабри са докладвани в проучвания по този въпрос.