Съдържание
- Как ХИВ възпрепятства развитието на ваксината
- Бариери за преодоляване
- Стимулиране на широко неутрализиращи антитела
- Възстановяване на имунната почтеност
- Ритане и убиване на латентен ХИВ
В някои отношения това е справедлива оценка, като се има предвид, че тепърва предстои да видим жизнеспособен кандидат за ваксина. От друга страна, учените всъщност постигнаха огромни крачки през последните години, придобивайки по-голяма представа за сложната динамика на ХИВ инфекцията и реакцията на организма към такава инфекция. Този напредък е толкова разтърсващ, че някои сега вярват, че ваксината може да бъде възможна през следващите 15 години (сред тях лауреат на Нобелова награда и съоткривател на ХИВ Франсоаз Баре-Синуси).
Дали такава ваксина ще бъде достъпна, безопасна и лесна за прилагане и разпространение сред населението по цял свят, предстои да разберем. Но това, което знаем със сигурност, е, че редица ключови бариери ще трябва да бъдат разрешени, ако някой такъв кандидат някога излезе извън етапа на доказване на концепцията.
Как ХИВ възпрепятства развитието на ваксината
От най-фундаментална гледна точка усилията за разработване на ваксина срещу ХИВ са възпрепятствани от генетичното разнообразие на самия вирус. Цикълът на репликация на ХИВ е не само бърз (малко повече от 24 часа), но е склонен към чести грешки, като излъчва мутирали копия на себе си, които се рекомбинират в нови щамове, когато вирусът се предава от човек на човек. Разработването на една ваксина, способна да унищожи над 60 доминантни щамове, както и множеството рекомбинантни щамове - и на глобално ниво - става още по-голямо предизвикателство, когато конвенционалните ваксини могат да предпазват само от ограничен брой вирусни щамове.
На второ място, борбата с ХИВ изисква силна реакция от имунната система и това отново, когато системите се провалят. Традиционно специализираните бели кръвни клетки, наречени CD4 Т-клетки, инициират реакцията, като сигнализират клетки-убийци до мястото на инфекцията. По ирония на съдбата, това са самите клетки, които ХИВ насочва към инфекция. По този начин ХИВ изтласква способността на организма да се защитава, тъй като популацията на CD4 системно се изчерпва, което води до евентуално разпадане на защитните сили, наречено имунно изтощение.
И накрая, унищожаването на ХИВ е осуетено от способността на вируса да се скрие от имунната защита на организма. Скоро след инфекцията, докато другият ХИВ циркулира свободно в кръвта, подмножество вируси (наречени провируси) се вграждат в скрити клетъчни светилища (наречени латентни резервоари). Веднъж попаднал в тези клетки, ХИВ е защитен от откриване.
Вместо да зарази и убие клетката гостоприемник, латентният ХИВ се разделя заедно с гостоприемника с неговия генетичен материал непокътнат. Това означава, че дори и свободният циркулиращ ХИВ да бъде убит, „скритият“ ХИВ има потенциал да реагира и да започне инфекцията наново.
Бариери за преодоляване
През последните години стана ясно, че преодоляването на тези препятствия ще изисква многостранна стратегия и че един подход няма да постигне целите, необходими за разработването на стерилизираща ваксина.
Следователно основните компоненти на тази стратегия трябва да бъдат насочени към:
- Начини за неутрализиране на множеството генетични щамове на ХИВ
- Начини за предизвикване на подходящия имунен отговор, необходим за защита
- Начини за поддържане на целостта на имунната система
- Начини за изчистване и унищожаване на латентни вируси
Постигнат е напредък по много от тези предложени стратегии с различни нива на ефективност и успех и може да бъде грубо дефиниран, както следва:
Стимулиране на широко неутрализиращи антитела
Сред хората, живеещи с ХИВ, има подгрупа лица, известни като елитни контролери (ЕК), които изглежда имат естествена резистентност към ХИВ. През последните години учените започнаха да идентифицират специфичните генетични мутации, които според тях придават на този естествен, защитен отговор. Сред тях е подгрупа от специализирани защитни протеини, известни като широко неутрализиращи антитела (или bNAbs).
Антителата защитават организма срещу специфичен причинител на болестта (патоген). Повечето от тях са широко неутрализиращи антитела, което означава, че те убиват само един или няколко вида патогени.
Някои наскоро открити bNAbs имат способността да убиват широк спектър от варианти на ХИВ - до 95 процента в някои случаи - като по този начин ограничават способността на вируса да заразява и разпространява.
Към днешна дата учените все още не са намерили ефективно средство за индуциране на отговор на bNAb до нива, при които той може да се счита за защитен, и че такъв отговор вероятно ще отнеме месеци или дори години, за да се развие. Още повече усложнява нещата фактът, че все още не знаем дали стимулирането на тези bNAbs може да е вредно - дали те могат да действат срещу собствените клетки на тялото и да отрекат каквото и да е лечение, което може да се извлече.
С това казано, много внимание се отделя на директното инокулиране на bNAbs върху хора с установена ХИВ инфекция. Един такъв bNAb, известен като 3BNC117, изглежда не само блокира инфекцията на нови клетки, но и изчиства заразените с HIV клетки. Такъв подход може един ден да позволи алтернативен или допълващ подход към терапията за хора, вече заразени с вируса.
Възстановяване на имунната почтеност
Дори ако учените са успели ефективно да индуцират производството на bnAbs, това вероятно ще изисква силен имунен отговор. Това се счита за голямо предизвикателство, тъй като самият ХИВ причинява изчерпване на имунитета, като активно убива CD4 Т-клетките "помощници".
Освен това способността на организма да се бори с ХИВ с т. Нар. „Убийствени“ CD8 Т-клетки постепенно отслабва с времето, тъй като тялото претърпява така нареченото имунно изтощение. По време на хронична инфекция имунната система непрекъснато ще се саморегулира, за да гарантира, че тя не е нито свръхстимулирана (причиняваща автоимунно заболяване), нито недостимулирана (позволяваща на патогените да се разпространяват безпрепятствено).
По-специално по време на дългосрочна ХИВ инфекция може да се получи недостатъчно активиране, тъй като CD4 клетките постепенно се изтриват и тялото става по-малко способно да идентифицира патогена (ситуация, подобна на тази при пациенти с рак). Когато това се случи, имунната система по невнимание „спира спирачките“ на подходящ отговор, правейки я все по-малко способна да се защитава.
Учените от университета Емори започнаха да изследват използването на клонирани антитела, наречени ипилимумаб, който може да е в състояние да „освободи спирачките“ и да засили производството на CD8 Т-клетки.
Едно от най-ентусиазирано получените изследвания, понастоящем в опити с примати, включва използването на инвалидна "обвивка" на често срещан херпесен вирус, наречен CMV, в който се вмъкват фрагменти от SIV, които не причиняват болести (приматната версия на ХИВ) . Когато субектите се инокулират с генетично променен CMV, тялото реагира на "фалшивата" инфекция, като ускорява производството на CD8 Т-клетки, за да се пребори с това, което според тях е SIV.
Това, което прави модела CMV особено убедителен, е фактът, че херпесният вирус не се елиминира от тялото, като вирус на настинка, но продължава да се възпроизвежда и продължава. Дали това дава дългосрочна имунна защита, все още не е определено, но предоставя убедително доказателство за концепцията.
Ритане и убиване на латентен ХИВ
Една от най-големите пречки пред разработването на ваксина срещу ХИВ е скоростта, с която вирусът е в състояние да създаде скрити резервоари, за да избегне имунното откриване. Смята се, че това може да се случи толкова бързо, колкото четири часа в случай на предаване на анален секс - бързо преминаване от мястото на инфекцията към лимфните възли - до четири дни при други видове сексуално или несексуално предаване.
Към днешна дата не сме напълно сигурни колко обширни или големи могат да бъдат тези резервоари, нито потенциалът им да причинят вирусно възстановяване (т.е. връщане на вируса) при тези, за които се смята, че са изчистени от инфекция.
Някои от най-агресивните аспекти на изследванията включват така наречената стратегия за „убиване“, като се използват стимулиращи агенти, които могат да „изгонят“ скрития ХИВ от скривалището, като по този начин позволяват на вторичен агент или стратегия да „убият“ новооткрития вирус.
В това отношение учените са постигнали известен успех, използвайки лекарства, наречени HDAC инхибитори, които традиционно се използват за лечение на епилепсия и разстройства на настроението. Докато проучванията показват, че по-новите HDAC лекарства са способни да „събудят“ спящ вирус, все още никой не е успял да изчисти резервоарите или дори да намали размера им. В момента се възлагат надежди за комбинираната употреба на HDAC и други нови лекарствени средства (включително PEP005, използван за лечение на вид рак на кожата, свързан със слънцето).
По-проблематичен обаче е фактът, че HDAC инхибиторите могат потенциално да причинят токсичност и потискане на имунните реакции. В резултат на това учените разглеждат и клас лекарства, наречени TLA агонисти, които изглежда са в състояние да стимулират имунния отговор, вместо да „дразнят“ вируса от скритието. Ранните проучвания на примати са обещаващи, не само с измеримо намаляване на латентните резервоари, но и със значително увеличение на активирането на CD8 „убиеца“.