Съдържание
- Защо по-високият риск от рак?
- Колко висок е рискът?
- Какви са основните ракови заболявания?
- Как се определя синдромът на Li-Fraumeni?
- Управление на ракови заболявания
- Скрининг и наблюдение
- Преодоляване на риска от рак на гърдата
- Справяне с други рискове от рак
- Други форми на скрининг и наблюдение
Синдромът е разпознат за първи път в няколко семейства, които са развили голямо разнообразие от различни видове рак, особено саркоми, в началото на живота. Освен това изглежда, че членовете на семейството са по-склонни да развият множество, нови и различни видове рак в течение на живота си. Фредерик Ли и Джоузеф Фраумени-младши са лекари, които за първи път съобщават за тези констатации през 1969 г. и по този начин LFS получава името си.
Защо по-високият риск от рак?
Хората със синдром на Li-Fraumeni имат по-висок риск от рак, защото са наследили така наречената мутация на зародишна линия във важен ген, наречен TP53.
Мутация на зародишна линия е генетична промяна, настъпила в зародишната линия на родителите на засегнатия индивид - тоест мутация първоначално възниква в клетките на яйчниците или тестисите, които пораждат яйцеклетки и сперматозоиди. Мутациите в тези клетки са единствените видове мутации, които могат да бъдат предадени директно на потомството по време на зачеването, когато яйцеклетката и спермата се срещнат, за да образуват зигота. По този начин мутациите на зародишната линия ще засегнат всяка клетка в тялото на новото потомство; за разлика от това, соматичните мутации се развиват някъде в индивида в даден момент след зачеване, или много, много по-късно, и те засягат променлив брой клетки в тялото.
Ключовите зародишни мутации в семейства с LFS са тези, които влияят върху функцията на гена TP53. В света на изследванията на рака генът TP53 е толкова критичен, че е наречен „пазител на генома“.
TP53 е ген на супресор на тумора, т.е. ген, който защитава клетката от една стъпка по пътя към рака. Когато този ген мутира така, че да не работи, както е предвидено, или така че функцията му е значително намалена, клетката може да прогресира до рак, често в комбинация с други генетични промени. Тестване заTP53 мутациите на зародишна линия са разработени за първи път през 1990 г., когато е потвърдена връзката между p53 и LFS. Оттогава почти 250 мутации в целияTP53 ген са открити.
Мутация в друг ген, hCHK2, също е свързана с LFS, но значението му е неясно. Генът hCHK2 е туморен супресорен ген, който се активира в отговор на увреждане на ДНК. Само малък брой семейства носят тази мутация и засегнатите имат подобен набор от злокачествени заболявания като тези с TP53 мутации.
Колко висок е рискът?
Изчислено е, че като цяло човек с LFS има 50% шанс да развие рак до 40-годишна възраст и до 90% шанс до 60-годишна възраст.Ако имате LFS, вашият индивидуален риск зависи отчасти от това дали сте мъж или жена, като жените обикновено имат по-висок риск от мъжете.
Ако разгледате доживотния риск от рак при мъжете и жените с LFS на 50-годишна възраст, тогава рискът от развитие на рак се разделя, както следва: 93% за жените и 68% за мъжете. Ако те все пак развият рак, жените също са склонни да развият този рак в по-ранна възраст: средно 29 години спрямо 40-годишна възраст при мъжете.
По-високият риск при жените се дължи главно на ранен рак на гърдата, според проучването на Mai и колеги. Тези изследователи също установиха, че сред жените, които са имали положителен резултат за мутации на TP53, ракът на гърдата е най-честата злокачествена болест. Кумулативната честота на рак на гърдата е била около 85% до 60-годишна възраст. В същото проучване рискът от рак на гърдата се е увеличил значително през 20-те години на жената, потвърждавайки, че скринингът за рак на гърдата, започващ на 20-годишна възраст, е добра практика при жени с LFS.
Това ниво на риск за мутации на TP53 е сравнимо с това, наблюдавано при жени с мутации на зародишна линия в BRCA1 и BRCA2 - тези гени се изтъкват с популярни съобщения за генетично тестване на BRCA1 / 2 мутации и превантивни мастектомии (от известни личности като Анджелина Джоли).
Какви са основните ракови заболявания?
Всеки рак може да се развие при всеки индивид по всяко време. Известно е обаче, че хората с LFS имат ранни диагнози за рак и висок риск за живота на няколко „основни“ вида рак, включително следното:
- Остеосарком-най-често срещаният вид рак, който започва в костите
- Саркоми на меките тъкани-вид рак, който се развива от определени тъкани, като мазнини, мускули, нерви, фиброзни тъкани, кръвоносни съдове или дълбоки кожни тъкани
- Ранен рак на гърдата
- Мозъчни тумори
- Левкемия-рак на кръвотворните клетки
- Кортикален карцином на надбъбречната жлеза-рак на надбъбречната кора, която е външният слой на надбъбречните жлези. Надбъбречните жлези лежат върху бъбреците и играят важна роля в различни хормонални функции.
В проучване от 1997 г. на Kleihues най-често идентифицираният сарком при LFS е остеосарком, съответстващ на 12,6% от случаите, последван от мозъчни тумори (12%) и саркоми на меките тъкани (11,6%). От саркомите на меките тъкани най-често се идентифицират рабдомиосаркомите (RMS). Други по-редки саркоми, за които се съобщава, включват фибросаркоми (които вече не се считат за истински обект), атипични фиброксантоми, лейомиосаркоми, орбитални липосаркоми, саркоми на вретеновите клетки и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематологични новообразувания или рак на кръвта (като остра лимфобластна левкемия и лимфом на Ходжкин) и адренокортикални карциноми се срещат с честота съответно от 4,2 и 3,6%.
Тъй като са идентифицирани повече семейства с генетични мутации, типични за LFS, много повече ракови заболявания са замесени.
Спектърът на рака LFS се разшири, за да включи меланом, рак на белия дроб, стомашно-чревния тракт, щитовидната жлеза, яйчниците и други видове рак.
Въз основа на традиционните оценки, рискът от развитие на сарком на меките тъкани и рак на мозъка изглежда най-голям в детска възраст, докато рискът от остеосарком може да бъде най-висок по време на юношеството, а рискът от рак на гърдата при жените се увеличава значително около 20-годишна възраст и продължава в по-голяма възраст зряла възраст. Тези статистики обаче подлежат на промяна, тъй като практиките за тестване на гени за предразположение към рак се развиват.
Как се определя синдромът на Li-Fraumeni?
Има различни критерии и дефиниции за този синдром. Някои са по-приобщаващи от други. Класическият LFS е най-ограничителната дефиниция, тъй като изисква диагноза на саркома преди 45-годишна възраст, докато следващите дефиниции като критериите на Chompret се опитват да сгънат в развиващите се научни познания за туморните видове и за възрастите при диагностициране.
Класически критерии за LFS:
- Имате диагноза сарком (рак тип, който включва клетки от мускулен / скелетен / ставен / мастен произход) преди 45-годишна възраст и
- Роднина от първа степен (родител, брат или сестра) с рак, диагностициран преди 45-годишна възраст и
- Друг роднина от първа или втора степен (включва лели, чичовци и други) с рак, диагностициран преди 45-годишна възраст или сарком, диагностициран на всяка възраст.
Критерии, подобни на Li-Fraumeni (LFL):
- Критериите за LFL дават по-широка мрежа за включване на други видове рак и включват някои роднини, диагностицирани след 45-годишна възраст, и се използват две различни дефиниции:
- Дефиниция на Бреза: Имате диагноза рак на детето или сарком, мозъчен тумор или адренокортикален карцином, диагностициран преди 45-годишна възраст и роднина от първа или втора степен с типичен Li-Fraumeni рак (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином или левкемия) на всяка възраст и роднина от първа или втора степен с някакъв рак преди 60-годишна възраст.
- Определение на змиорките: Имате 2 роднини от първа или втора степен със злокачествени заболявания, свързани с Li-Fraumeni (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, левкемия, адренокортикален тумор, меланом, рак на простатата, рак на панкреаса) на всяка възраст.
Критерии на Chompret:
- Имате тумор, принадлежащ към туморния спектър Li-Fraumeni (сарком на меките тъкани, остеосарком, рак на гърдата в пременопауза, мозъчен тумор, адренокортикален карцином, левкемия или бронхоалвеоларен рак на белия дроб) преди 46-годишна възрастипоне един роднина от първа или втора степен с тумор Li-Fraumeni (с изключение на рак на гърдата, ако имате рак на гърдата) преди 56-годишна възраст или с множество тумориили
- Имате множество тумори (с изключение на множество тумори на гърдата), 2 от които принадлежат към туморния спектър Li-Fraumeni и първият от които е възникнал преди 46-годишна възрастили
- Имате диагноза адренокортикален карцином или тумор на хороидеен сплит, независимо от фамилната анамнеза.
Според прегледа на LFS от Schneider и колеги, най-малко 70% от лицата, диагностицирани клинично (т.е. като се използват дефиниции като тези по-горе), имат идентифицируема вредна мутация на зародишна линия в гена на супресор на тумора TP53.
Управление на ракови заболявания
Ако човек с LFS развие рак, се препоръчва рутинно лечение на рак, с изключение на рак на гърдата, при който се препоръчва мастектомия, а не лумпектомия, за да се намалят рисковете от втори рак на гърдата и да се избегне лъчева терапия.
На тези с LFS се препоръчва да избягват лъчетерапия, когато е възможно, за да се ограничи рискът от вторични лъчево-индуцирани злокачествени заболявания. Въпреки това, когато лъчението се счита за медицинско необходимо за подобряване на шанса за оцеляване от дадено злокачествено заболяване, то може да се използва по преценка на лекуващия лекар и пациента.
Скрининг и наблюдение
Все по-често се призовава експертите да постигнат консенсус относно начина, по който семействата с FLS трябва да бъдат изследвани и обгрижвани. За съжаление, докато науката се развива бързо, все още няма такъв консенсус във всички области.
Честотата на вредните TP53 мутациите в общата популация не са известни, а истинската честота на FLS е неизвестна. Оценките варират между 1 на 5 000 и 1 на 20 000. Тъй като повече семейства се подлагат на тестове за TP53, истинското разпространение на LFS може да стане по-ясно.
Преодоляване на риска от рак на гърдата
В Съединените щати насоките на Националната всеобхватна онкологична мрежа (NCCN) препоръчват годишен ЯМР на гърдата на възраст между 20 и 29 години и годишен ЯМР и мамография от 30 до 75 години. В Австралия националните насоки препоръчват да се предлага двустранна мастектомия, в противен случай се препоръчва годишен ЯМР на гърдата от 20 до 50 години. Schon и колеги препоръчват да се обмисли възможността за намаляване на риска двустранна мастектомия или скрининг на гърдата при жени без рак с мутация вTP53 ген.
Препоръки на NCCN
Въз основа на констатацията, че рискът от рак на гърдата се увеличава значително след второто десетилетие, препоръките включват, че двустранната мастектомия трябва да се разглежда от 20-годишна възраст. Годишният риск от рак на гърдата достига своя връх на възраст около 40-45 години и след това намалява, така че двустранната мастектомия е по-малко вероятно да е от полза за жени над 60 години.
- Информираност за гърдите, започвайки на възраст от 18 години, с периодичен, последователен самоизследване на гърдите.
- Клиничен преглед на гърдата, на всеки 6–12 месеца, започвайки от 20-годишна възраст
- Възраст 20–29 години, ежегоден MRI скрининг на гърдата с контраст
- Възраст 30–75 години, ежегоден MRI скрининг на гърдата с контраст и мамография с оглед на томосинтезата
- Възраст> 75 години, управлението трябва да се разглежда индивидуално.
- За жени с TP53 мутация, които се лекуват от рак на гърдата и които не са имали двустранна мастектомия, скринингът с годишен ЯМР на гърдата и мамография трябва да продължи, както е описано по-горе.
- Когато се обсъжда възможността за намаляване на риска от мастектомия, трябва да има съвет относно степента на защита, степента на специфичен за възрастта риск от рак, възможностите за възстановяване и конкуриращите се рискове от други видове рак. В такива дискусии трябва да бъдат включени психосоциални, социални и аспекти на качеството на живот при претърпяване на намаляваща риска мастектомия.
Справяне с други рискове от рак
Препоръки на NCCN
- Изчерпателен физически преглед, включващ неврологичен преглед с висок индекс на подозрение за редки ракови заболявания и втори злокачествени заболявания при преживели рак на всеки 6–12 месеца.
- Колоноскопия и горна ендоскопия на всеки 2–5 години, започвайки на възраст 25 години или 5 години преди най-ранния известен рак на дебелото черво в семейството (което от двете настъпи първо).
- Годишен дерматологичен преглед, започващ на 18 години.
- Годишен ЯМР на цялото тяло
- Годишен ЯМР на мозъка може да се извърши като част от ЯМР на цялото тяло или като отделен изпит.
Други форми на скрининг и наблюдение
Имаше пилотно проучване на позитронно-емисионна томография (FDG-PET) / CT сканиране при възрастни с LFS, които откриха тумори при трима от 15 индивида. Тези PET-CT сканирания, макар и чудесни за откриване на определени тумори, също така увеличават облъчването всеки път, когато се правят, и така този метод на сканиране беше спрян и премина към ЯМР на цялото тяло за възрастни сTP53 вредни варианти.
Няколко изследователски групи започнаха да използват интензивна скринингова програма, включваща бърз ЯМР на цялото тяло, ЯМР на мозъка, ултразвуково изследване на корема и лабораторни тестове на надбъбречната кортикална функция. Този вид програма за наблюдение може да подобри оцеляването на хората с LFS чрез откриване на тумори, преди да има някакви симптоми, но са необходими повече изследвания, за да се покаже, че този вид режим работи при възрастни и деца с LFS.
Хората с LFS са попитани за отношението им към наблюдението на рака и повечето изглежда вярват в стойността на наблюдението за откриване на тумори на ранен етап. Те също така съобщиха за чувство за контрол и сигурност, свързано с участието в редовна програма за наблюдение
Тестване на деца за мутации на TP53
Възможно е да се тестват деца и юноши за отличителните мутации на LFS, но са изразени опасения относно потенциалните рискове, ползи и ограничения при това, включително липсата на доказани стратегии за наблюдение или превенция и опасения относно стигматизацията и дискриминацията.
Препоръчва се да се тестват лица на възраст под 18 годиниTP53 патогенните варианти да се правят в рамките на програма, която предоставя информация и консултации както преди теста, така и след теста.
- Дял
- Флип
- електронна поща
- Текст