Съдържание
Хиперпрогресията (или хиперпрогресията) е термин, който се използва за описване на ускорения (по-бърз от очакваното) растеж или прогресия на рак след започване на лечението. Въпреки че в миналото е бил свидетел рядко при други терапии, хиперпрогресията е станала по-честа с добавянето на имунотерапевтични лекарства за лечение на някои напреднали видове рак.Лекарства като Opdivo (nivolumab) и Keytruda (pembrolizumab) понякога могат да доведат до траен отговор (дългосрочен контрол) дори на много напреднали видове рак, но могат да доведат и до хиперпрогресия при приблизително 3% до 29% от хората в зависимост от вида на прогресия на рака, която може да бъде свързана с по-ниска преживяемост.
Ще разгледаме какво знаем в момента за хиперпрогресията, как тя се различава от псевдопрогресията и кой може да е по-изложен на риск от развитие на тази бърза прогресия на рака върху имунотерапевтични лекарства.
Основи
Лекарствата за имунотерапия са променили играта при лечението на рак за много хора. Някои хора реагират изключително добре на тези лекарства ("супериращи"), като постигат траен отговор (траен ефект от лечението) с частична или пълна ремисия на тумори, които иначе биха били бързо фатални.
В същото време обаче малък брой хора могат да получат парадоксален ефект (хиперпрогресия на техния рак), водещ до по-ниска от очакваната честота на оцеляване. За първи път се съобщава за хиперпрогресия като „обостряне на заболяването“, което се е случило с Opdivo (nivolumab) през 2016 г.
Определение
Понастоящем няма общоприето определение за хиперпрогресия. Поради тази причина е трудно да се определи точната честота на явлението, тъй като това може да варира в зависимост от използваната дефиниция. Определенията, използвани в проучванията, включват:
- Време до неуспех на лечението (TTF) за по-малко от 2 месеца
- Увеличение на туморната тежест с повече от 50% (увеличение на растежа и / или увеличаване на метастазите) в сравнение със сканирането, направено преди започване на имунотерапията
- Промяна в скоростта на растеж на тумора над 50%
Промяната в скоростта на растеж на тумора е може би най-точна (кинетика на туморния растеж), но изисква да се погледне скоростта на растеж преди започване на имунотерапията и да се сравни това със скоростта на растеж (темп на прогресия) след започване на лечението. Когато се използват други лечения преди имунотерапията (когато имунотерапията се използва като лечение от втора линия или по-късно), може да са на разположение сканирания, за да се направят тези изчисления, но когато се използват лекарства за имунотерапия на първа линия, сравнението може да не е възможно.
Може да се подозира и хиперпрогресия въз основа на симптомите, когато се наблюдава привидно драстично и бързо прогресиране на рака след започване на лекарства за имунотерапия.
Хиперпрогресия срещу псевдопрогресия
Когато се наблюдава увеличаване на растежа на тумора след започване на имунотерапията, важно е да се опитате да разграничите това от друго явление, което понякога се наблюдава при тези лекарства: псевдопрогресия. Псевдопрогресията се определя като първоначално увеличаване на видимия размер на тумора (или броя на метастазите) след започване на имунотерапията, преди да се наблюдава намаляване на размера. Псевдопрогресия се съобщава при 0,6% до 5,8% от хората в зависимост от изследването и вида на тумора.
Ракове и лечения, при които е отбелязана хиперпрогресия
Хиперпрогресията се наблюдава най-често сред хората, лекувани с инхибитори на контролни точки. Това включва лекарства, насочени към PD-1 (програмирана клетъчна смърт), PD-L1 (програмиран лиганд за клетъчна смърт) и CTLA-4 (цитотоксични инхибитори, свързани с Т-лимфоцити антиген 4). Примерите за лекарства в тази категория включват:
- Opdivo (ниволумаб): PD-1
- Keytruda (пембролизумаб): PD-1
- Либтайо (цемиплимаб): PD-1
- Tecentriq (атезолизумаб): PD-L1
- Imfinzi (дурвалумаб): PD-L1
- Бавенсио (авелумаб): PD-L1
- Yervoy (ипилимумаб): CTLA-4
Раковите заболявания, при които е отбелязана хиперпрогресия на тези лекарства, включват:
- Недребноклетъчен рак на белия дроб
- Меланом
- Рак на дебелото черво
- Рак на пикочния мехур
- Рак на главата и шията (плоскоклетъчен карцином)
- Рак на яйчниците
- Лимфоми
Честота и въздействие на хиперпрогресията
Тази честота на хиперпрогресия на инхибиторите на контролните точки варира както от вида рак, така и от измерването (кое определение се използва). Като цяло оценките за честотата варират от 2,5% до 29,4%.
Изследване от 2018 г., публикувано в ДЖАМА разгледа честотата на хиперпрогресия при хора с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. В това проучване беше установено, че 13,8% от хората, лекувани с имунотерапия, са имали хиперпрогресия спрямо 5,1%, лекувани само с химиотерапия. Псевдопрогресия се наблюдава при 4,6%. Що се отнася до въздействието на хиперпрогресията, явлението е свързано с по-лошо оцеляване; продължителността на живота е била само 3,8 месеца при тези, които са преживели хиперпрогресия, в сравнение с 6,2 месеца при тези, които не са.
Допълнителна информация относно честотата на хиперпрогресия при недребноклетъчен рак на белия дроб беше представена на Световната конференция за рак на белия дроб през 2019 г. в Барселона. В проучването изследователите разгледаха хората, лекувани с инхибитори на имунните контролни точки в италиански медицински център между 2013 и 2019 г. Те разделиха хората, получили поне един курс на имунотерапия, в една от четирите категории:
- Респонденти (22,2%)
- Стабилна болест като най-добър отговор (26,8%)
- Прогресията като най-добър отговор (30,4%)
- Хиперпрогезия (20,6%)
След това те потърсиха характеристики, които биха могли да предскажат кои хора ще получат хиперпрогресия. Резултатите бяха предимно противоречиви (те не бяха в състояние да направят прогнози въз основа на степента и местоположението на заболяването и т.н.), но изглежда, че хората, които са имали по-лошо работно състояние (ECOG-PS резултат над 1), са по-склонни да опит хиперпрогресия.
Механизъм на хиперпрогресия
Предложени са няколко теории, които да обяснят феномена на хиперпрогресията, но в момента това не е добре разбрано. Някои изследователи предполагат, че имунният механизъм може да стои в основата на отговора, като инхибиторите на контролните точки парадоксално предизвикват имунна супресия, а не имунен отговор.
Предполага се, че Fc рецепторът (протеин на повърхността на имунните клетки, наречен макрофаги, който свързва антитела) може да играе роля. Установено е, че туморните проби от хора, които са преживели хиперпрогресия, имат по-голям брой тумор-асоциирани макрофаги (макрофагите са клетки, които са част от имунната система, които присъстват в зоната около туморите или „туморната микросреда“). Теорията е, че инхибиторите на контролни точки могат да се свържат с този Fc рецептор на макрофаги по някакъв начин да ги накарат да се държат по начин, който насърчава растежа на тумора.
Въпреки това, точният механизъм остава неизвестен и в ход са изследвания, които се надяват да позволят на изследователите да проучат начини както да предскажат кога може да се появи хиперпрогресия, така и да намерят начини да предотвратят явлението.
Рискови фактори
За съжаление понастоящем няма прости тестове (биомаркери), които да предскажат кои пациенти могат да получат хиперпрогресия, въпреки че са отбелязани няколко потенциални рискови фактора. Някои проучвания установяват, че хиперпрогресията е по-честа при хора, които имат по-голямо туморно бреме (по-големи тумори или по-голям брой метастази), но други не. Някои са установили, че това е по-често при хора със слабо представяне, но други не. При рака на главата и шията изглежда по-често при възрастните хора (но това не се наблюдава при други проучвания), както и при хора, които имат рецидив в области, лекувани преди това с радиация.
Тестовете за предсказване кой е по-вероятно да отговори на инхибиторите на контролни точки (като нивата на PD-L1) изглежда не са свързани (в момента) с хиперпрогресия.
Специфични генетични промени в туморните клетки
Хората, които имат тумори, които носят специфични генетични промени (промени като мутации и пренареждане), изглежда са изложени на по-голям риск от преживяване на хиперпрогресия.
Хората, които имат тумори, носещи EGFR мутации, може да са по-склонни да получат хиперпрогресия, като честотата е 20% в едно проучване. Рискът е значително по-висок при хора, които са имали усилване MDM2 (50%) и усилване MDM4 (67%). Туморите с промени в DNMT3A също изглежда повишават риска.
Понастоящем се препоръчва тестване за геномни промени като инхибитори на EGFR за всички с недребноклетъчен рак на белия дроб, особено белодробен аденокарцином, но не се прави рутинно за всички, които имат тумори, които се лекуват с имунотерапия и следователно има много какво да се научи . По-широкото използване на тестове като секвениране от следващо поколение (тестове, които проследяват голям брой възможни генетични промени в туморите) може да помогне за дефинирането на тези, както и на други генетични рискови фактори в бъдеще.
Диагноза
Диагнозата хиперпрогресия може да бъде предизвикателна. Тъй като инхибиторите на контролните точки понякога могат да доведат до траен отговор, важно е да не се стига до диагнозата и да се преустанови лечението твърде бързо. В същото време, тъй като хиперпрогресията е свързана с по-ниско оцеляване, важно е да я хванете възможно най-бързо. Може да се подозира хиперпрогресия или когато изглежда, че туморът се увеличава при образни изследвания, или ако човек изпитва значително влошаване на симптомите.
Кога се случва?
Хиперпрогресията може да настъпи бързо и е документирана само за два дни след прилагане на доза имунотерапия. В доклад за случай от 2019 г. се отбелязва пациент с рак на белия дроб, който е имал увеличение на белодробния тумор по размер от 40 милиметра на 57 милиметра два дни след получаване на Keytruda.
Находки от биопсия
Биопсията на тумор, който изглежда хиперпрогресиращ, може да помогне да се разграничи псевдопрогресията от хиперпрогресията, но е инвазивна. Следователно при поставяне на диагнозата най-често се използва клинична преценка.
Повишена е възможността за използване на течни биопсични проби (кръвни тестове за търсене на безклетъчна циркулираща ДНК на тумора), въпреки че това все още не е добре разбрано. Въпреки че се прогнозира, че безклетъчната ДНК трябва да намалее, ако е псевдопрогресия, и да се увеличи, ако е хиперпрогресия, са необходими клинични проучвания, за да се отговори на този въпрос.
Симптоми срещу образни изследвания
Оценката на общото здравословно състояние и симптомите на човек е от решаващо значение при поставянето на диагнозата хиперпрогресия.
Ако при образни тестове се забележи увеличаване на размера на тумора (и / или увеличаване на метастазите), това трябва да бъде свързано с клиничните симптоми. Ако симптомите се влошават (например, повишена болка, спад в общото здравословно състояние и т.н.), може да се наложи незабавно прекратяване на лечението с имунотерапия. Ако обаче хората изглеждат стабилни или се подобряват по отношение на симптомите, имунотерапията често може да бъде предпазливо продължена с чести посещения за наблюдение на симптомите и сканирането.
Ако симптомите се влошават, веднага трябва да се направят образни тестове. Увеличаването на размера на тумора може да показва хиперпрогресия. Дори ако сканирането е нормално, ще трябва да се обмисли оценка за други причини за влошаване (като странични ефекти на лекарства за имунотерапия).
Разбира се, всеки човек е различен и всички решения за продължаване или спиране на имунотерапията ще изискват разглеждане на конкретната ситуация на индивида.
Диференциална диагноза
Както псевдопрогресията, така и интерстициалната белодробна болест (потенциално усложнение на имунотерапията) може да изглеждат подобни на хиперпрогресията в началото и трябва да бъдат взети предвид при диференциалната диагноза.
Управление и лечение
Ако силно се подозира хиперпрогресия, имунотерапията трябва незабавно да се спре. Следващите стъпки обаче не са добре дефинирани, тъй като фемоненонът е сравнително нов. Освен това, след появата на хиперпрогресия, много хора са много зле и може да не понасят добре допълнителни терапии. Като цяло се смята, че навременното използване на химиотерапевтични лекарства (като Таксол (паклитаксел)), които влияят на клетъчния цикъл, може да бъде следващата стъпка за тези, които могат да понасят по-нататъшно лечение.
Прогноза
Както беше отбелязано по-рано, хиперпрогресията включва не само по-бързия растеж на тумора, но по-ниска степен на оцеляване, отколкото би се очаквало (поне в едно проучване).
Предотвратяване
Понастоящем е трудно да се предвиди кой ще развие хиперпрогресия на имунотерапевтичните лекарства и следователно кога да постави под въпрос употребата на тези лекарства. Също така е неизвестно дали има други начини за намаляване на риска. Има известна загриженост относно повишения процент на хиперпрогресия при хора, които имат EGFR мутации, но повечето изследователи не вярват, че това е причина да се избягват лекарствата изобщо. За разлика от това все още трябва да се има предвид възможността използването на тези лекарства да доведе до траен отговор (и да увеличи продължителността на живота).
Дума от Verywell
Хиперпрогресията е предизвикателство, което става все по-загрижено с широкото приемане на имунотерапевтични лекарства за рак. От една страна, незабавното спиране на инхибиторите на контролни точки, ако хиперпрогресията настъпи в критична ситуация, тъй като състоянието може да намали оцеляването, но е важно да не изхвърляте пословичното бебе с водата за баня; ако това е псевдопрогресия вместо хиперпрогресия, спирането на лекарството може да доведе до прекратяване на потенциално животоспасяваща терапия.
Тъй като понастоящем няма прост диагностичен тест, който може да различи хиперпрогресията от псевдопрогресията или други странични ефекти на лекарствата за имунотерапия, е необходима внимателна и индивидуална клинична преценка.
Същата клинична преценка е необходима, когато се решава дали да се използват имунотерапевтични лекарства при тези, които могат да бъдат изложени на по-голям риск; като тези, които имат тумори с EGFR мутации или MDM2 / MDM4 промени. По-доброто разбиране на честотата на хиперпрогресия спрямо честотата на трайни реакции при хората, които крият тези промени, може да направи това по-ясно занапред.
В близко бъдеще вероятно ще знаем много повече. Оценката на течни биопсии, както и на туморни биопсии, взети по време на хиперпрогресия, ще помогне на изследователите да разберат по-добре основния механизъм. Надяваме се, че по-нататъшните изследвания също ще помогнат на лекарите да предскажат по-добре кой може и не може да развие това сериозно усложнение при лечение на рак. Също така се смята, че лекарствата за противодействие на хиперпрогресията (като MDM2 инхибитори) могат да бъдат опция в бъдеще.