Съдържание
Геновите мутации на PIK3CA са генетични промени, открити при някои видове рак на гърдата (както и при други видове рак), които изглежда стимулират растежа на туморите. PIK3 (фосфоинозитид 3-киназа), протеинът, произведен от този ген, е част от сигналния път, който е бил проучен задълбочено с надеждата да спре растежа на метастатичния рак на гърдата. Геновите мутации на PIK3CA са често срещани при рак на гърдата, срещат се при около 30% до 40% от туморите и най-често се срещат при позитивен за естроген рецептор рак на гърдата.Мутацията изглежда важна за развитието на рак, прогресия и резистентност към някои лечения, включително HER2 насочени терапии и химиотерапия при хора с HER2 позитивен рак на гърдата. Въпреки че в миналото се смяташе, че мутацията е свързана с по-лоша прогноза, тя може да показва по-добра прогноза при положителни за хормонални рецептори рак на гърдата, поне през първите десет години след поставяне на диагнозата.
През 2019 г. лекарството Piqray (алпелизиб) беше одобрено за жени в постменопауза и мъже с метастатичен рак на гърдата, позитивен за хормонални рецептори, който дава положителни резултати за мутация на PIK3CA. Когато се използва в тази обстановка, комбинацията от Piqray и Faslodex (фулвестрант) почти удвоява преживяемостта без прогресия при хора, които са напреднали при хормонална терапия.
PIK3 мутации
Разбирането на генетичните промени (геномни промени) в раковите клетки не само помага на изследователите да разберат по-добре как ракът може да расте и се разпространява, но може да осигури цели за лекарства, които могат да контролират растежа на туморите.
Раковите клетки възникват, когато поредица от мутации или други генетични промени в нормална клетка водят до клетка, която расте непроверено. Не всички мутации са важни при рака.
PIK3 мутациите се считат за "мутации на драйвери, "в това, че протеините, произведени от генетичната промяна карам растежа на клетката.
Генетичните промени в раковите клетки също могат да помогнат на клетката да избегне смъртта (апоптоза), да промени нейния метаболизъм и да подобри способността й да се освободи и да пътува до други части на тялото (метастазира).
За тези, които са запознати с някои от сигналните пътища, участващи в растежа на рака, PIK3CA е в пътя P13K / AKT / mTOR, път, който участва в редица различни процеси в клетъчния растеж.
Ракови клетки срещу нормални клетки
Условия и рак, свързани с мутации на PIK3CA
С генетичните тестове, които вече са на разположение за търсене на предразположение до рак, говорейки за генни мутации, които задвижват растеж на рак може да бъде много объркващо. Това е по-лесно да се разбере, като се разбият тези мутации на две категории:
- Зародишни линии (наследствени) мутации: Зародишните мутации са генетични промени, които са налице от момента на зачеването (наследствени) и се намират във всяка клетка в тялото. Тези мутации могат да повишат риска от рак, но обикновено не са насочени към лечението на рак. BRCA мутациите са пример за мутации на зародишна линия. Повечето мутации на зародишна линия (като тези в гените BRCA) се появяват в туморни супресорни гени, гени, които кодират протеини, които функционират за възстановяване на повредена ДНК (например от токсини от околната среда) или елиминират клетки, които не могат да бъдат възстановени, за да могат " т се развиват в ракови клетки.
- Соматични (придобити) мутации: Мутации като мутации на PIK3CA се считат за соматични мутации и се придобиват в процеса на превръщането на клетката в ракова клетка. Те се намират само в тъканите или органите, засегнати от рак, а не в други клетки на тялото. Те не се считат за наследствени и не могат да бъдат предадени от майка или баща на дете. Когато са налични лекарства (целенасочени терапии), които са насочени към тези мутации, мутациите се наричат „целеви“ (лечими) мутации или генетични промени.
Освен че играят роля при много видове рак на гърдата, мутациите на PIK3CA са забелязани и при дузина други видове рак, особено рак на матката, рак на пикочния мехур, рак на дебелото черво и рак на главата и шията.
Когато соматичните PIK3CA мутации се появят в ранно развитие (ембрионално развитие), те могат да доведат до редица редки нарушения, характеризиращи се с прекомерно разрастване на тъканите. Времето на мутацията влияе върху типа разстройство на свръхрастежа; нарушения, които могат да бъдат леки или тежки и варират от уголемен пръст, до уголемен крак, до масивно уголемяване на големи кръвоносни съдове.
Изненадващо, честотата на рака при хората с тези нарушения на свръхрастежа не се увеличава. Мутации на PIK3CA са забелязани и при някои доброкачествени кожни заболявания като себорейна кератоза.
Наследствена (зародишна линия) срещу придобита (соматична) генна мутацияИстория
Ензимът, кодиран от гена PIK3CA, фосфоинозитид 3-киназа (P13K) е открит за първи път като преобразувател на сигнала в клетъчния растеж през 1988 г. и за първи път е открит при твърди ракови заболявания през 2004 г. Оттогава хиперактивацията на P13K / AKT сигнализиране е отбелязва се, че е често срещана генетична промяна при редица видове рак.
Докато са проучени редица различни лекарства, които са насочени към P13K за лечение на метастатичен рак на гърдата, едва наскоро е установено, че лекарството, насочено към специфична субединица на този ензим (алфа субединицата), е ефективно при някои хора с метастатичен рак на гърдата, но с разумна токсичност.
Лекарството Piqray (alpelisib) е одобрено през май 2019 г. за жени в постменопауза и мъже с метастатичен рак на гърдата, който е напреднал при ендокринна терапия.
Роля на PIK3CA мутациите при рак на гърдата
При обсъждането на мутациите на PIK3CA при рак на гърдата е важно да се отбележи, че тази мутация може да съществува едновременно с други генетични промени (като HER2).
Няколко от начините, по които се смята, че мутациите на PIK3CA играят роля при рака на гърдата, включват:
- Развитие на рак на гърдата: Мутациите на PIK3CA изглежда играят важна роля в онкогенезата или на първо място в процеса на развитие на рак. Това се подкрепя от факта, че изглежда има висока честота на PIK3CA мутации в стадий 0 рак на гърдата или DCIS (дуктален карцином in situ).
- Избягване на клетъчна смърт: Смята се, че мутациите на PIK3CA са свързани със способността на клетките на рака на гърдата да избягват програмирана клетъчна смърт (апоптоза).
- Възможност за разпространение: Мутациите на PIK3CA (произведените протеини) могат да подобрят способността на раковите клетки да се освободят и да мигрират в други региони (метастази).
- Устойчивост на лечение: Мутациите на PIK3CA могат да бъдат свързани с резистентност към хормонално лечение на рак на гърдата (ендокринна резистентност), резистентност към целенасочени терапии (по-специално HER2 насочени терапии) и резистентност към някои химиотерапевтични лекарства.
Разпространение и горещи точки
Разпространението на мутациите на PIK3CA в рака на гърдата като цяло е оценено в няколко проучвания. В проучване от 2018 г. мутацията е открита при 34,1% до 41,1% от тъканните биопсии и 27,5 до 43,3% от течните биопсии. Шансът, че отделен тумор на гърдата ще носи мутация PIK3CA, обаче варира в зависимост от рецепторния статус на ракът.
Приблизително 80% от мутациите се появяват в три "горещи точки" на гена: H1047R, E545K и E542K.
Характеристики на ранен стадий на рак на гърдата
Има някои характеристики, свързани с мутациите на PIK3CA в ранен стадий на рак на гърдата, според преглед от 2018 г., публикуван вСписание за клинична онкология.
- Състояние на рецептора: PIK3CA мутации се наблюдават по-често при тумори, които са положителни за естрогенните рецептори (ER +) и по-рядко при тумори, които са били HER2 положителни (HER +). В това проучване са открити мутации на PIK3CA в 37% от ER + / HER2- тумори, 22% от HER2 + тумори и 18% от ER- / HER2- тумори.
- Възраст при диагностициране: Възрастта на хората с тумори, съдържащи мутация на PIK3CA, е малко по-стара (61 години срещу 58,4 години).
- Степен на тумор: Туморите на гърдата, съдържащи мутация на PIK3CA, са по-малко агресивни (имат по-ниска степен на тумор) от тези без мутация.
- Размер на тумора: Туморите с PIK3CA мутации са склонни да се диагностицират с по-малък размер от тези без мутация.
- Прогноза: Докато се установи, че хората с рак на гърдата, съдържащи мутации на PIK3CA, имат по-добри нива на преживяемост без болести в ранните години на проследяване, особено през първите пет години след поставяне на диагнозата, това не е вярно за общата преживяемост. С други думи, мутациите на PIK3CA изглежда са свързани с по-добра прогноза рано в началото след поставянето на диагнозата (особено в киназния домейн H1047R), но не изглежда, поне при наличните данни, да имат значителен ефект върху дългосрочната прогноза с рак на гърдата. Това може да е свързано с времето на рецидив и може да се промени сега, когато се предлагат лекарства за лечение на хора с метастатичен рак на гърдата, положителен за мутация на PIK3CA.
- Време на рецидив (ранно спрямо късно): Мутациите на PIK3CA са по-чести при хора с позитивен за естроген рецептор рак на гърдата и сега е известно, че късните рецидиви на рак на гърдата (понякога дори след няколко десетилетия) са по-чести в тази ситуация. Последните данни сочат, че хормонално позитивният рак на гърдата всъщност е по-вероятно да се повтори (да се върне) пет до десет години след диагнозата, отколкото през първите пет години.При хора, които имат тумори на гърдата, съдържащи мутации на PIK3CA, преживяемостта без рецидиви е по-добра, отколкото при тези без мутация в периода от диагнозата до пет години след поставяне на диагнозата и малко по-добра в периода от пет години до десет години след диагнозата, но прогнозата след десет години не се влияе.
Ефект на мутациите на PIK3CA върху лечението на рак на гърдата
PIK3CA мутациите са свързани както с по-добър, така и с по-лош отговор на лечение на рак на гърдата в зависимост от рецепторния статус и вида на използваното лечение.
HER2 Положителни ракове на гърдата
Проучване от 2014 г. установи, че HER2 позитивният рак на гърдата с мутация PIK3CA (21,4% от раковите заболявания в проучването) е по-малко вероятно да постигне пълен патологичен отговор, когато се лекува с комбинация от неоадювантна химиотерапия (химиотерапия, дадена преди операция) плюс HER2 насочени терапии Химиотерапията представлява комбинация от таксан като Таксол (паклитаксел) и антрациклин като Адриамицин (доксорубицин).
Това е вярно дори при хора, лекувани с две лекарства за насочена терапия с HER2, както Herceptin (трастузумаб), така и Tykerb (лапатиниб). Въпреки това преживяемостта без болести и цялостната преживяемост са сходни както при тези с, така и без мутацията.
Няколко последващи проучвания са открили подобни резултати, особено при хора, които са имали както HER2 положителни, така и положителни естрогенни рецептори.
Метастатичен естрогенен рецептор - положителен рак на гърдата
Проучване от 2019 г. установи, че хората с метастатичен рак ER + на гърдата, които са имали тумори с мутация PIK3CA в домейна H1047R, са по-чувствителни (реагират по-добре) към лекарството Afinitor (еверолимус). Afinitor е лекарство, което се класифицира като mTOR инхибитор .
Вече е налично лечение, насочено специално към мутацията.
Тестване
Тестването за мутация на PIK3CA може да се направи или върху проба от тъкан (от биопсия), или върху кръвна проба (течна биопсия). Течната биопсия е по-малко инвазивна, но ако тестът е отрицателен, тогава се препоръчва тъканна биопсия за търсене на мутацията.
Заедно с одобрението на Piqray за хора с метастатичен рак на гърдата (MBC) с PIK3CA мутации, беше одобрен придружаващ диагностичен тест Therascreen. В допълнение към определянето на това кой може да отговори на Piqray, тестването може да помогне да се предскаже прогноза с ранен стадий на рак на гърдата и да се предскаже отговор на други лечения.
Piqray (Alpelisib) за MBC с PIK3CA мутации
Доскоро лекарствата бяха оценявани за лечение на метастатичен рак на гърдата, насочен към P13K. За съжаление токсичността на тези терапии (която е насочена към всички субединици на ензима) ограничава ползата.
Лекарството Piqray (alpelisib) е първият инхибитор на P13K, одобрен за рак на гърдата през 2019 г. За разлика от предишните лекарства, Piqray е насочен само към α субединицата (специфичен за субединицата P13Kα инхибитор), единствената субединица, която обикновено се активира.
В клинично изпитване фаза 3 от 2019 г. (SOLAR-1), публикувано в New England Journal of Medicine, комбинацията от Piqray и Faslodex (фулвестрант) почти удвоява степента на преживяемост без прогресия при хора с метастатичен рак на гърдата, положителен за мутации на PIK3CA от 5.7 месеци до 11,0 месеца.
Понастоящем Piqray е одобрен за жени в постменопауза и мъже с позитивен за естроген рецептор метастатичен рак на гърдата, които са напреднали при ендокринна (хормонална) терапия като тамоксифен или инхибитор на ароматазата. Най-честите нежелани реакции включват висока кръвна захар (хипергликемия), обрив и диария.
Дума от Verywell
Определянето на мутациите в тумора на гърдата, които стимулират растежа, може да помогне да се предскаже поведението на тези видове рак, потенциалният отговор на лечението и дали хората отговарят на изискванията за лекарство, за което е установено, че подобрява преживяемостта без прогресия при метастатичен рак на гърдата. Въпреки че са постигнати много напредъци в лечението на ранен стадий на рак на гърдата, метастатичният рак на гърдата остава предизвикателен за лечение, със средна степен на преживяемост от само три години. Виждането на напредък в лечението на рак на напреднал стадий, като това е обнадеждаващо и необходимо, за да се подобри степента на оцеляване.