Съдържание
Псевдопрогресията на рака или очевидното влошаване на рака, когато всъщност се подобрява, е сравнително нова концепция в лечението на рака. С изключение на тип рак на мозъка, едва след въвеждането на имунотерапевтични лекарства като инхибитори на контролни точки стана сравнително често да се наблюдава увеличаване на размера на туморите при образни изследвания първоначално, само за да се намали размерът (или броят на метастазите ) по-късно.Псевдопрогресията е важна за разбиране и управление по подходящ начин, тъй като трябва да се разграничава от истинската прогресия. С истинска прогресия, продължаващите инхибитори на контролни точки ще продължат терапия, която не е ефективна. Но продължаването на инхибиторите на контролни точки с псевдопрогресия е важно, тъй като туморите в крайна сметка ще реагират на тези лекарства, понякога с драматични и трайни реакции (трайно подобрение на рака).
Общ преглед
Въвеждането на лекарства за имунотерапия е променило играта при лечението на рак, но донесе със себе си концепции, които не се виждат (поне не често) с предишни възможности за лечение. Някои от тях включват:
- Трайни отговори: "Траен отговор" е термин, който се отнася до отговор на лечение, което е дълготрайно. Редица хора (но все още малцинство) с много напреднал рак са видели добре контролирани тумори и понякога изчезват напълно без доказателства за завръщане. А с инхибиторите на контролните точки, за разлика от лечения като химиотерапия, лечението може да продължи да действа дори след прекратяване на лечението. Дори се говори, че някои хора, лекувани с тези лекарства, могат да бъдат излекувани от рака си от етап 4. Това не е изненадващо; има редки случаи на спонтанна ремисия на рака и механизмът изглежда подобен на този на лекарствата за имунотерапия.
- Хиперпрогресия: При малък процент от хората, получаването на инхибитори на контролни точки е довело до много бърз растеж на техните ракови заболявания - по-бърз, отколкото би се очаквало, ако ракът е прогресирал със собствените си темпове.
- Псевдопрогресия: Псевдопрогресията на рак се отнася до увеличаване на размера на тумора или броя на метастазите при образни тестове, т.е. не поради растежа или разпространението на рака.
За съжаление, въпреки че има тестове, които могат да помогнат да се предскаже кой ще реагира най-добре на тези лекарства, понастоящем няма обективни начини да се предскаже кой може да развие хиперпрогресия или псевдопрогресия.
Определения на псевдопрогресия
Няма общоприета дефиниция за псевдопрогресия и точната дефиниция варира в различните изследвания.
В проучване от 2019 г., разглеждащо хора с недребноклетъчен рак на белия дроб, е диагностицирана псевдопрогресия, ако дефинираният отговор на критериите за отговор при твърди тумори (RECIST) се появи след дефинирана от RECIST прогресия, с намаляване на най-големия диаметър на целевите лезии с поне 30% от момента на определяне на прогресията (не от изходното ниво).
В проучване от 2018 г. при хора с метастатичен меланом псевдопрогресията се определя като увеличаване на туморната тежест при изобразяване с 25% или повече на 12-та седмица, което не е потвърдено като прогресивно заболяване при по-късни образни изследвания.
Механизъм
Псевдопрогресия може да възникне поради повече от един механизъм:
Имунна инфилтрация
Счита се, че псевдопрогресията често се дължи на имунните клетки, които инфилтрират и обграждат тумора в отговор на лекарства за имунотерапия. Докато размерът на тумора може да изглежда, че се увеличава по размер при образни тестове, очевидното увеличение може да се дължи на това, че образните тестове откриват и тумора и околните имунни клетки. На биопсични проби, взети по време на псевдопрогресия, действителният размер на тумора може действително да е намалял значително.
Когато се наблюдават нови метастази при образна диагностика с псевдопрогресия, се смята, че малки метастази (микрометастази) вече са присъствали преди започване на имунотерапията, но поради околните имунни клетки вече са достатъчно големи, за да се видят при образни изследвания.
Въпреки че тази концепция е объркваща, в миналото видяхме как имунните клетки могат да причинят „маса“ в различна обстановка. Увеличените лимфни възли или „подути жлези“, често срещани при вирусни инфекции или стрептокок в гърлото, са свързани с натрупването на имунни клетки в възлите.
Концепцията за псевдопрогресия може да бъде предизвикателна за разбиране, тъй като изисква да мислим за туморите по нов начин. В миналото повечето дискусии за рака се фокусираха само върху тумора. В момента научаваме, че туморна микросреда- "нормалните" клетки в областта около тумора играят много важна роля както за растежа на тумора, така и за отговора на лечението. Именно тази туморна микросреда е отговорна за констатациите, наблюдавани при псевдопрогресия в поне някои случаи.
Забавен отговор
Разбирането на това как действат лекарствата за имунотерапия (инхибитори на контролни точки) в сравнение с други лечения на рак също е полезно, когато се разглежда отговорът на тези лекарства. Лечения като химиотерапия и радиация причиняват смърт на раковите клетки почти веднага с лечението и реакцията може да се види бързо. Тъй като инхибиторите на контролните точки действат, като по същество свалят спирачките от собствената имунна система на тялото, може да отнеме повече време, за да работят тези лечения. След като имунните клетки са в състояние да разпознават раковите клетки, те трябва да се размножават, както и да пътуват, за да проникнат в тумор, преди да причинят смъртта на раковите клетки. През това време туморът може да продължи да расте (забавен отговор), преди да отговори на лекарството.
Инхибитори на контролни точки и псевдопрогресия
Псевдопрогресията, свързана с имунотерапията, е забелязана за първи път при хора с метастатичен меланом, лекувани с инхибитора на контролната точка Yervoy (ипилимумаб). Оттогава явлението се наблюдава и при други лекарства от тази категория. Има три подкатегории инхибитори на контролни точки, които в момента са одобрени от FDA за лечение на рак (макар и с различни показания).
PD-1 инхибитори:
- Keytruda (пембролизумаб)
- Opdivo (ниволумаб)
- Либтайо (цемиплимаб)
PD-L1 инхибитори:
- Tecentriq (атезолизумаб)
- Имфинци (дурвалумаб)
- Бавенсио (авелумаб)
Инхибитор на CTLA-4:
- Yervoy (ипилимумаб)
Глиобластом (мозъчен рак) и псевдопрогресия
Докато тази статия се фокусира върху инхибиторите на контролни точки и псевдопрогресията, от известно време се наблюдава при глиобластом (вид рак на мозъка) и още повече при по-нови лечения. Хората с глиобластом, лекувани с комбинацията от химиотерапевтичното лекарство Temodor (темозоломид) и лъчение, имат висока честота на псевдопрогресия. Това се различава от псевдопрогресията, обсъдена по-долу, по това, че тестове като перфузионна ЯМР могат да се използват за разграничаване на псевдопрогресията от истинската прогресия.
Целеви терапии и псевдопрогресия
Увеличаване на размера на туморите, последвано от стабилизиране, също се наблюдава при целевите терапевтични лекарства, известни като инхибитори на тирозин киназа. Всъщност това е причината, поради която тези лекарства понякога продължават, дори ако ракът изглежда напредва в образни изследвания. Химиотерапиите обикновено са лекарства за убиване на клетки, които се дават на пациенти с рак с намерение да убиват предимно ракови клетки, но неизбежно да убиват и някои нормални клетки. Целевите терапии са по-специфични, тъй като са предназначени да удрят определен протеин - обикновено в резултат на мутация - на раковата клетка и следователно убиват лошите клетки по по-насочен начин. И накрая, имунотерапията освобождава собствените защитни клетки на организма за борба с рака, в повечето случаи и по по-специфичен начин.
Ракове, за които е документирана псевдопрогресия
Псевдопрогресия е наблюдавана при редица различни видове рак, лекувани с инхибитори на контролни точки, включително:
- Меланом
- Недребноклетъчен рак на белия дроб
- Лимфом на Ходжкин
- Рак на пикочния мехур (уротелиален карцином)
- Рак на бъбреците (бъбречно-клетъчен карцином)
Случайност
Честотата на псевдопрогресията е малко трудна за определяне, тъй като няма общоприето определение и мерките варират в различните проучвания. Честотата също изглежда различна при различните видове рак.Нещото, което е по-сигурно, е, че е вероятно както появата на псевдопрогресия, така и нашето разбиране за явлението да се увеличи, тъй като тези лекарства стават все по-често използвани.
Меланом
Честотата на псевдопрогресия при имунотерапия изглежда най-висока при меланома, като честотата варира от 4% до 10% в зависимост от проучването.
Рак на белия дроб
Голямо проучване за 2019 г., публикувано в Списание за торакална онкология разгледа отговорите на Opdivo (nivolumab) при хора, лекувани за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. В проучването 20% от хората са реагирали на лекарството, докато 53% са имали прогресия. Процентът на псевдопрогресия е 3% и най-често се наблюдава в началото (1 месец) с отговор, наблюдаван след 3 месеца.
Различно проучване от 2018 г., публикувано в JAMA Онкология установи, че честотата е 4,7%.
Други ракови заболявания
Псевдопрогресия се наблюдава също рядко при рак на бъбреците (бъбречно-клетъчен карцином) и рак на пикочния мехур (уротелиален карцином). Тъй като първото лекарство за имунотерапия е одобрено за рак на гърдата през 2019 г., известно време няма да се знае каква е истинската честота при тези други видове рак.
Кога се случва?
Псевдопрогресията е най-често срещана през първите седмици след започване на лечението с имунотерапия, но е наблюдавана едва 12 седмици след започване на лечението. Средното време за реакция при образни тестове (когато туморът започне да намалява при сканиране) е 6 месеца.
Диагноза
Преди започване на имунотерапия е трудно да се разбере дали може да се появи псевдопрогресия. Въпреки че има тестове, които имат известна стойност при прогнозирането на това кой може да реагира на тези лекарства (като нива на PD-L1 (експресия), натоварване с туморни мутации, инфилтриращи тумора лимфоцити и др.), Тези тестове не са свързани с наличието на липса на псевдопрогресия към днешна дата.
Следователно, обикновено при сканиране не се наблюдава увеличаване на размера на тумора, може да се подозира диагнозата псевдопрогресия. По това време става важно да се опитаме да разграничим псевдопрогресията от истинската прогресия на тумора; процес, който все още е предизвикателен въпреки разработването на критерии, свързани с имунната реакция, които са разработени.
Образни тестове
Смята се, че тъй като PET сканиранията са „функционален тест“ (те откриват метаболитна активност на тумор) вместо „структурен“ тест (като CT или MRI), PET сканирането може да помогне да се разграничи псевдопрогресията от истинската прогресия. За съжаление, инфилтрацията на имунни клетки в и около тумора може да доведе до повишена метаболитна активност и резултатите от PET сканиране могат да имитират истинска прогресия на тумора.
В някои случаи промените в образните тестове могат да показват, че е по-вероятно истинската прогресия. Новите метастази в органи, в които преди това не са съществували метастази (например в мозъка, костите или други органи), увеличава шанса промяната да представлява истинска прогресия. Въпреки това, появата на малки метастази може да се дължи на сглобяване на имунни клетки около място на метастази, което е било налице преди началото на лечението, но все още е твърде малко, за да бъде открито чрез налични образни тестове.
Резултати от тъканна биопсия
Биопсия на тумор, взета по време на псевдопрогресия, може да покаже инфилтрация на лимфоцити в тумора. Въпреки това, биопсиите са инвазивни и понякога са много трудни за извършване в зависимост от местоположението на тумора.
Клинични симптоми
Много важна променлива при опит да се направи разлика между псевдопрогресия и истинска прогресия са симптомите на пациента. Ако човек има образни тестове, които показват увеличаване на размера на тумора, но е стабилен или се подобрява, е по-вероятно да бъде псевдопрогресия. За разлика от това, ако туморът се увеличава и човек има влошаващи се симптоми, нови симптоми или общ спад в здравето, е по-вероятно да бъде истинска прогресия.
Потвърждение за псевдопрогресия
Ако се подозира псевдопрогресия, обикновено се правят последващи сканирания, но няма общи насоки за честотата на тези сканирания. Някои лекари препоръчват сканиране след четири седмици или осем седмици, но може да е по-дълго от това, преди да стане известно дали увеличаването на туморната тежест се дължи на псевдопрогресия или истинска прогресия.
ДНК на циркулиращата тумор (ctDNA)
В бъдеще циркулиращата туморна ДНК, открита в кръвни проби (течни биопсични проби), може да бъде полезна при разграничаването на псевдопрогресията от истинската прогресия, поне при някои видове рак.
Изследване от 2018 г., публикувано в JAMA Онкология установи, че измерването на ctDNA може надеждно да разграничи псевдопрогресията от истинската прогресия при хора с метастатичен меланом, лекувани с инхибитори на контролни точки. При псевдопрогресия би могло да се очаква, че количеството на циркулиращата туморна ДНК (парчета ДНК от тумора в кръвния поток) ще намалее, докато се очаква да се увеличи при истинска прогресия (ако туморът действително расте и се влошава). Проучването установи, че ctDNA е много чувствителна (90%), тъй като много малко хора, които имат истинска прогресия, имат благоприятен ctDNA профил. По същия начин беше установено, че ctDNA е много чувствителна (100%), тъй като всички хора, които имат псевдопрогресия, имат благоприятен ctDNA профил.
Измерването на ctDNA е приложимо само за тези, които имат туморни мутации, които могат да бъдат идентифицирани (70% от тези с меланом), и е малко вероятно (понастоящем, така или иначе) да бъде добър метод за оценка на псевдопрогресията при хора с тумори, които нямат имат идентифицируеми мутации.
Диференциална диагноза
Ако се наблюдава прогресия при образни изследвания, важно е да се опитаме да разграничим дали това се дължи на истинска прогресия, хиперпрогресия, страничен ефект на имунотерапевтичното лекарство или псевдопрогресия. Понастоящем няма кръвен тест или признаци на образни филми, които да са полезни за правенето на тези разграничения. Диференциалната диагноза на псевдопрогресията включва:
- Истинска прогресия: Истинската прогресия означава, че туморът продължава да расте въпреки използването на имунотерапия, с растеж, подобен на очаквания, ако не се провежда лечение.
- Хиперпрогресия: При малък брой хора, на които се прилагат инхибитори на контролни точки, туморът може да расте по-бързо отколкото би се очаквало, ако не се провежда лечение. Хиперпрогресията няма общоприета дефиниция, но мерките, които са били използвани в проучванията, включват време до неуспех на лечението за по-малко от два месеца, увеличение с поне 50% на туморната тежест в сравнение с това преди лечението или повече отколкото двукратно увеличение на темпо или скорост на прогресия.
- Интерстициална белодробна болест: Имунотерапията понякога може да причини неблагоприятен ефект на интерстициалната белодробна болест. Откритията може да са трудни за разграничаване в началото от белодробен тумор (или белодробни метастази), които нарастват.
Вземане на решение
Няма конкретни насоки за това как да се подходи към евентуална псевдопрогресия, но вместо това трябва да се претеглят промените в изображенията, клиничните симптоми и други находки за всеки човек. Въпреки че липсата на бърз отговор на лечението в миналото често е водило до заключението, че лечението е било неефективно, с лекарствата за имунотерапия е важно да не се спира лечение, което може да се окаже ефективно; понякога с отговори, които рядко са били наблюдавани преди при лечението на напреднал рак.
Управление / Лечение
Управлението на тумор (или метастази), който изглежда се увеличава по време на образни изследвания, зависи от внимателната клинична преценка и трябва да бъде индивидуализирано за всеки човек.
Ако се подозира псевдопрогресия, но пациентът е стабилен, имунотерапията обикновено продължава, но с внимателни последващи образни тестове. Понастоящем няма определен протокол, но много лекари ще проверяват сканирането след четири седмици до осем седмици. Въпреки това, в някои случаи не се наблюдава отговор на лечението от 12 седмици с псевдопрогресия.
Прогноза
Хората, които имат псевдопрогресия, със сигурност се справят по-добре от тези, които имат истинска прогресия, но много хора се чудят за резултатите от тези, които имат псевдопрогресия, в сравнение с хората, които реагират веднага на тези лекарства. Като цяло хората, които имат псевдопрогресия, обикновено имат сходни резултати с тези, които нямат псевдопрогресия.
Проучване от 2016 г., разглеждащо хора с различни напреднали видове рак, включително меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, дребноклетъчен рак на белия дроб и рак на гърдата, лекувани с инхибитори на контролни точки, установява, че псевдопрогресията е сравнително необичайна, но показва голяма вероятност хората да оцелеят повече една година.
Справяне
Докато лечението на напреднали видове рак като рак на белите дробове и меланом се подобри значително през последните години, те също донесоха със себе си тревожността от чакането. Често пъти първоначалното тестване за тези видове рак включва секвениране от следващо поколение, тестване, което може да не даде резултати за две до четири седмици. Това време на изчакване, макар и дълго, е важно за правилното лечение на болестта. Например, хората с недребноклетъчен рак на белия дроб, които имат генни мутации и други геномни промени в туморите си, обикновено са по-добре обслужвани с целенасочени терапии и имунотерапията може да причини повече вреда, отколкото полза.
По различен начин, изчакването да се види дали увеличаването на размера на тумора при сканиране е псевдопрогресия или не може да бъде сърцераздирателно, тъй като хората се чудят дали лечението, което получават, изобщо прави нещо. Вече запознат с безпокойството, свързано с изчакване на резултатите от сканирането (скенсис), това може да бъде предизвикателство.
Няма просто решение за безпокойството, но свързването с други хора, особено тези, които са се сблъскали с подобна игра на чакане, може да бъде безценно. Някои хора може да имат групи за подкрепа в общността си, но онлайн общностите за подкрепа на рака позволяват на хората да се свържат с други, които са изправени пред много подобно пътуване 24/7.
За приятелите и семейството тревожността също може да бъде силна и може да се окажете да се опитвате да образовате близките си защо чакането е важно. Надяваме се, че тъй като тези по-нови терапии стават по-известни на обществеността, историческата гледна точка - че лечението трябва да започне незабавно и ако лечението не работи незабавно, трябва да бъде спряно - ще бъде заменено с разбирането защо това сега се е променило.