Какво представлява ангиогенезата при рак?

Съдържание

• Определение и основи
• Ролята на ангиогенезата в растежа на рака
• Процесът на ангиогенезата
• Регулиране на ангиогенезата
• Видове ангиогенеза
• Ангиогенеза и лечение на рак
• Инхибитори на ангиогенезата
• Антиангиогенна диета

Ангиогенезата се определя като образуване на нови кръвоносни съдове за подпомагане растежа на тъканите. Необходимо е в развитието на бебето и "добро" при възстановяването на тъканите, но лошо при рака. Ангиогенезата всъщност е отличителен белег на рака, необходим както за растежа (прогресията), така и за разпространението (метастази) на рака. Преди туморът да нарасне до размер, по-голям от няколко милиметра, са необходими нови кръвоносни съдове, за да се осигури адекватно снабдяване на клетките с кислород и хранителни вещества. Тъй като туморите не могат да растат при липса на ангиогенеза, лекарствата, посочени като ангиогенеза, сега се използват с няколко вида рак.

Ангиогенезата включва покълване или разцепване на нови съдове от кръвоносни съдове, които са вече присъства (съществуваща васкулатура), за разлика от термина васкулогенеза, който означава „произход“ на нови кръвоносни съдове. Поради своята важност, ангиогенезата се регулира внимателно от двете вещества, които стимулират и инхибират процеса.

Определение и основи

Терминът ангиогенеза произлиза от коренните думи angio, означаващи кръв и генезис, което означава образуване. Терминът лимфангиогенеза се отнася до образуването както на нови кръвоносни съдове, така и на лимфни съдове.

История

Концепцията за ангиогенезата беше за първи път хипотезирана преди няколко века, но зависимостта на растежа на тумора от ангиогенезата не беше добре разбрана до началото на 70-те години, когато Джуда Фолкман подозираше, че предотвратяването на образуването на нови кръвоносни съдове при малки ракови заболявания може да попречи на растежа им. Първото лекарство за инхибиране на ангиогенезата е одобрено през 2004 г.

Добро срещу лошо ангиогенеза (нормално срещу ненормално)

Ангиогенезата може да бъде нормален и здравословен телесен процес, когато са необходими нови кръвоносни съдове. Това се случва като част от растежа при деца, когато маточната лигавица се отделя всеки месец при жени с менструация и когато са необходими нови кръвоносни съдове в процеса на зарастване на рани. Изследователите всъщност търсят начини да тласък ангиогенеза в условията на увреждане на тъканите, например след инфаркт.

Както при много процеси в организма обаче, има деликатен баланс. При рака това образуване на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза) е това, което позволява на туморите да растат.

Ангиогенезата означава по същество същото като неоваскуларизацията, въпреки че неоваскуларизацията се отнася до всякакъв вид кръвоносни съдове (артерия, вена, капиляр, лимфен съд).

Ангиогенеза срещу васкулогенеза

Има редица термини, които описват растежа на кръвоносните съдове с някои важни разлики. Ангиогенезата се отнася до употребата на предварително съществуващи кръвоносни съдове. Васкулогенезата, за разлика от това, се отнася до de novo (оригинал) образуване на кръвоносни съдове в ембриона. Тези de novo кръвоносни съдове възникват от незрели клетки, известни като ангиобласти, които се диференцират (стават по-зрели) в ендотелни клетки. (Има обаче някои изследвания, които предполагат, че васкулогенезата може да играе роля при някои видове рак.)

Ролята на ангиогенезата в растежа на рака

Ангиогенезата представлява интерес за рака, тъй като ракът изисква образуването на нови кръвоносни съдове, за да расте и метастазира. За да могат раковите заболявания да растат по-големи от приблизително един милиметър (1 mm), трябва да се проведе ангиогенеза. Раковите заболявания правят това, като отделят вещества, които стимулират ангиогенезата, а оттам и растежа на рака.

Роля в метастази (разпространение)

Освен че е процес, необходим на рака да нарасне и да нахлуе в съседните тъкани, ангиогенезата е необходима за появата на метастази. За да могат раковите клетки да пътуват и да създадат нов дом някъде извън техния произход, тези клетки трябва да внесат нови кръвоносни съдове, за да подпомогнат растежа си на новите си места.

Процесът на ангиогенезата

Процесът на ангиогенеза включва няколко етапа, включващи ендотелни клетки (клетки, които облицоват съдовете). Те включват:

• Иницииране: Процесът на ангиогенезата трябва да се активира от някакъв сигнал (преди това се смята, че кръвоносните съдове трябва да се разширят и да станат по-пропускливи)
• Покълване и растеж (разпространение)
• Миграция
• Образуване на тръби
• Диференциация (зреене)

Раковете също набират клетки, известни като перицити, които са важни за осигуряване на подкрепа за новите кръвоносни съдове.

Целият процес е внимателно регулиран от протеини, които могат да наклонят баланса по двата начина; или активиране или инхибиране на ангиогенезата. При всяка от тези стъпки туморната микросреда или нормалната тъкан, която обгражда тумора, играе решаваща роля.

Когато се случи

Обикновено ангиогенезата може да се разглежда като „изключена“. Когато са необходими нови кръвоносни съдове за възстановяване на рани или след менструация, процесът може да бъде "включен" отново, но обикновено за много кратък период от време. Дори когато ангиогенезата е "включена", тя обаче се регулира внимателно от сигнали в околната среда.

Смята се, че липсата на кислород (хипоксия) в тумора стимулира ангиогенезата. Това се случва, когато съотношението на повърхността към обема на тумора е твърде ниско, за да може само дифузията да "захрани" тумор. В отговор на хипоксия раковите клетки изпращат съобщения или „сигнали“ до кръвоносните съдове, които са наблизо, които стимулират съдовете да растат нови разширения, които ще доставят тумора.

Това е пример за важността на туморната микросреда, тъй като раковите клетки всъщност „набират“ нормални клетки в близост до тях, за да подпомогнат растежа им.

(Подробностите за това сигнализиране са извън обхвата на тази статия, но се смята, че хипоксията в раковите клетки води до производството на индуцируем хипоксия фактор. Този фактор от своя страна увеличава експресията на гени (води до производството на кодирани протеини) от гените), които водят до ангиогенеза. Един от тези гени е VEGF.)

Как се случва

В отговор на хипоксия раковите клетки могат или сами да отделят сигнали, или да повлияят на други клетки да отделят сигнали. Пример за един от тези пратеници е VEGF или съдов ендотелиален растежен фактор. VEGF от своя страна се свързва с VEGF рецепторите на нормалните ендотелни клетки (клетките, които покриват кръвоносните съдове), сигнализирайки им да растат (и увеличавайки тяхното оцеляване). При рак обаче ангиогенезата изисква както активиращи фактори, така и инхибиране на инхибиторните фактори.

Регулиране на ангиогенезата

Използвахме примера с VEGF по-горе, но всъщност има десетки протеини, които едновременно активират и инхибират ангиогенезата. Въпреки че повишената активност на активиращите фактори е важна, смята се, че самото активиране не е достатъчно, за да настъпи ангиогенеза при рак. Факторите, които инхибират растежа на кръвоносните съдове, също трябва да показват по-малка активност, отколкото биха проявили в противен случай.

Активиращи и активиращи фактори

Съществуват редица различни протеини, които могат да стимулират (активират ангиогенезата) чрез различни сигнални пътища. Някои от тях включват

• Съдов ендотелен растежен фактор (VEGF): VEGF се "изразява" при около 50% от раковите заболявания
• Получен тромбоцитен растежен фактор (PDGF)
• Основен растежен фактор на фибробластите (bFGF)
• Трансформиращ растежен фактор
• Фактор на туморната некроза (TNF)
• Епидермален растежен фактор
• Хепатоцитен растежен фактор
• Гранулоцитен колония стимулиращ фактор
• Плацентарен растежен фактор
• Интерлевкин-8
• Други вещества, включително други цитокини, ензими, които разграждат кръвоносните съдове и др

Активиращите фактори често работят заедно при растежа на тумора. Например, ендотелните клетки, които се активират от VEGF, могат да секретират растежен фактор, получен от тромбоцити. PDGF от своя страна се свързват с рецепторите на перицитите (носещите клетки, отбелязани по-горе). Това свързване кара перицитите да отделят повече VEGF, като по този начин засилват процеса.

Инхибитори и ангиогенни инхибитори

Съществуват и редица вещества, които играят инхибираща роля за спиране или предотвратяване на ангиогенезата. Някои от тях включват:

• Ангиостатин
• Ендостатин
• Интерферон
• Тромбоцитен фактор 4
• Тромбоспондин-1 протеин (този протеин изглежда инхибира растежа и миграцията на ендотелните клетки и активира ензимите, които причиняват клетъчна смърт)
• Пролактин
• Интерлевкин-12

Както беше отбелязано, ангиогенезата при рак изисква както активиране, така и намалено инхибиране на факторите на ангиогенезата. Пример за това как се случва е наличието на TP53 мутации (мутации, открити при приблизително половината от раковите заболявания). Генът p53 кодира протеин (туморен протеин 53), който предпазва от развитието на рак. Когато протеинът е необичаен (произведен от мутирал ген), един от ефектите е, че има намалено производство на тромбоспондин-1, инхибиторен фактор.

Регулиране на ангиогенезата и метастазите

Регулирането (баланс на активиращи и инхибиторни фактори) на ангиогенезата може да помогне да се обясни защо ракът е по-вероятно да се разпространи в някои тъкани (като костите, черния дроб или белите дробове), отколкото други. Някои тъкани произвеждат повече инхибиторни фактори от други.

Видове ангиогенеза

Има два основни типа ангиогенеза (има и по-рядко срещани видове, които не са обсъдени тук):

• Покълване на ангиогенеза: Покълването на ангиогенезата е най-добре разбраната форма на ангиогенеза и описва как новите кръвоносни съдове по същество покълват от съществуващите съдове, подобно на растежа на клоните на дърветата, когато дървото увеличава размера си.
• Разделяща ангиогенеза: Наричана още интусусцептивна ангиогенеза, разделящата ангиогенеза е описана за първи път през 1986 г.

Важно е да се отбележи, че когато ангиогенезата се задейства от хипоксия (както при рак), произвежданите кръвоносни съдове не са „нормални“, а по-скоро структурно ненормални, така че те се разпределят неравномерно в тумора и дори тогава притокът на кръв може да бъдат неравномерни и непоследователни.

Ангиогенеза и лечение на рак

Адресирането на ангиогенезата може да играе роля в лечението чрез използването на инхибитори на ангиогенезата, но е важно да се отбележи, че ангиогенезата може да повлияе и на други лечения. Например, образуването на нови кръвоносни съдове (тъй като те се различават от нормалните кръвоносни съдове) може да попречи на способността на химиотерапевтичните лекарства да достигнат до тумор.

Инхибитори на ангиогенезата

Инхибиторите на ангиогенезата (лекарства против ангиогенезата) са лекарства, които блокират способността на туморите да образуват нови кръвоносни съдове и следователно да растат и да се разпространяват. Тези лекарства могат да повлияят на процеса на ангиогенеза в няколко различни точки. Някои от тези лекарства инхибират ангиогенезата, като се свързват директно с VEGF (съдов ендотелен растежен фактор), така че той вече не може да изпраща сигналите, стимулиращи процеса. Други лекарства действат на различни места в процеса. Тъй като те са насочени специално към пътища, участващи в растежа на рака, те се наричат ​​целеви терапии.

За разлика от много лекарства за рак, тези лекарства понякога могат да действат при различни видове рак. В допълнение, може да има по-малко безпокойство относно развитието на резистентност, както при толкова много налични в момента лечения. Въпреки това, нормалните клетки в близост до тумор (микросредата на тумора) могат да повлияят на техния ефект, като произвеждат протеини, които позволяват на ангиогенезата да продължи и се смята, че тази намеса може да бъде поне частично отговорна за по-ниската ефективност на лекарствата при хората в сравнение с видяното в лабораторията.

Някои налични в момента лекарства и ракови заболявания, за които понякога се използват, включват:

• Affinitor или Zortress (еверолимус): Метастатичен рак на гърдата, невроендокринни тумори (на панкреаса или PNET), рак на бъбреците, субепендимален гигантски клетъчен астроцитом (доброкачествен мозъчен тумор)
• Авастин (бевацизумаб): Рак на белия дроб, рак на бъбреците и колоректален рак.
• Caprelsa (вандетаниб): Рак на щитовидната жлеза (медуларен)
• Cometriq (кабозантиниб): рак на бъбреците, медуларен рак на щитовидната жлеза
• Cyramza (рамуцирумаб): Рак на стомаха, колоректален рак, рак на белия дроб
• Inlyta (акситиниб): Рак на бъбреците
• Ленвима (ленватиниб мезилат)
• Nexavar (сорафениб): рак на бъбреците, рак на черния дроб, рак на щитовидната жлеза
• Revlimid (леналидомид): Множествен миелом, мантийно-клетъчен лимфом
• Stivarga (регорафениб): Стомашно-чревни стромални тумори, колоректален рак
• Sutent (сунитиниб): Рак на бъбреците, невроендокринни тумори на панкреаса, стомашно-чревни стромални тумори
• Synovir или Thalomid (талидомид): Множествен миелом
• Вотриент (пазопаниб): Сарком на меките тъкани, рак на бъбреците
• Zaltrap (ziv-afibercept): Рак на дебелото черво

Ангиогенеза в комбинация с други лечения на рак

Инхибиторите на ангиогенезата обикновено са най-ефективни, когато се комбинират с други лечения като химиотерапия. Причината това да се направи е по-лесна за разбиране, като се разгледа механизмът, по който действат инхибиторите на ангиогенезата. Инхибиторите на ангиогенезата не убиват раковите клетки, а просто работят, за да ги предпазят от увеличаване и разпространение (метастазиране). Следователно, за да се отървете от тумор, трябва да се комбинират други лечения с тези лекарства.

Странични ефекти

Ангиогенезата има често срещани странични ефекти като умора, диария, лошо заздравяване на рани и хипотиреоидизъм, но понякога може да доведе и до сериозни нежелани реакции. Някои от тях включват:

• Кръвоизлив
• Кръвни съсиреци
• Високо кръвно налягане
• Сърдечна недостатъчност
• Перфорация на храносмилателния тракт
• Заден обратим синдром на левкоенцефалопатия, мозъчно състояние, което може да доведе до главоболие, объркване, загуба на зрение и гърчове

Антиангиогенна диета

Ролята на антиангиогенните храни (храни, които имат компоненти, които инхибират ангиогенезата) при лечението на рак е неизвестна при хората, въпреки че предклиничните изследвания (изследвания в лабораторията и върху животни) предполагат, че диетата може да играе роля.Когато говорим за диета обаче, е важно да подчертаем, че антиангиогенната диета - дори ако в бъдеще се установи, че помага за лечението на рак - не е заместител на стандартното лечение на рак.

Въпреки това, много храни, които биха могли да бъдат класифицирани като антиангиогенни, са част от здравословната диета, препоръчвана от повечето онколози. Някои от тези храни включват:

• Кръстоцветни зеленчуци: броколи, карфиол, зеле, брюкселско зеле, репички
• Цитрусови храни: портокали, лимони, грейпфрут
• Подправки: Чесън, магданоз, тумерик, индийско орехче
• Плодове: Малини, боровинки, къпини, ягоди

Изследванията, които разглеждат ролята на специфичните храни за здравето и болестите, са смесени и понякога разочароващи и изглежда, че диетата, богата на голямо разнообразие от храни, съдържащи различни фитохимикали (химически вещества на растителна основа), е от ключово значение. Поради тази причина Американският институт за изследване на рака препоръчва да се яде „дъга“ от храни всеки ден. Средиземноморската диета е свързана с по-нисък риск от смърт като цяло, а проучване от 2019 г. установи, че средиземноморската диета е много богата на антиангиогенни храни.

Храна, която може да помогне в борбата с рака на белия дроб

Ангиогенеза при други здравни състояния

Ангиогенезата играе роля не само при рак, но и при много здравословни състояния. Дисрегулираната ангиогенеза е важна при:

• Атеросклероза
• Диабетна ретинопатия
• Свързана с възрастта дегенерация на макулата
• Някои автоимунни състояния, като ревматоиден артрит и псориазис

Точно както лечението за спиране или намаляване на ангиогенезата е установено за ефективно при лечение на някои видове рак и може да помогне при някои очни заболявания и автоимунни състояния, намирането на начини за стимулиране на ангиогенезата може да се окаже полезно при исхемична болест на сърцето (сърдечно заболяване поради липса на приток на кръв в коронарни артерии), кожни язви при хора с диабет, периферни съдови заболявания и при насърчаване на зарастването на рани.

Дума от Verywell

Изследванията на ангиогенезата при рак са критични, тъй като играят роля в растежа и разпространението на всичко видове рак, както и други заболявания. Тъй като процесът изисква набиране на нормални клетки в близост до тумор, изследванията, които сега разглеждат микросредата на тъканите, ще се надяват да хвърлят повече светлина върху това защо понастоящем инхибирането на ангиогенезата е довело до по-малко от оптимални реакции при лечението на рак.