Съдържание
- Основи
- Раци, които могат да имат BRAF мутации
- Тестване
- Последици от лечението (инхибитори на BRAF / MEK)
Ще разгледаме какво точно представлява BRAF мутацията, нейната честота при различни видове рак, тестване, налични в момента възможности за лечение и скорошен напредък като тройна терапия.
Основи
Ракът започва, когато поредица от генни мутации или други геномни промени трансформират нормалната клетка в ракова клетка. Някои от тези мутации, наричани "мутации на водача", кодират протеини, които стимулират растежа на тумора. Може да чуете термина „насочена мутация“ или „действаща мутация“. Това означава, че мутация или друга промяна в раковите клетки може да бъде „насочена“ от налично лекарство, което може да забави или да спре растежа на тумора.
Онкогени и туморни супресорни гени
Най-често ракът се развива след серия от мутации както в онкогените, така и в гените на супресор на тумора. Протоонкогените са нормални гени, които кодират протеини, които са важни за стимулиране на растежа и деленето на клетките. Тези гени са активни предимно по време на развитието на плода в матката и за кратки периоди от време при възрастни, за да подпомогнат възстановяването на тъканите. Когато мутират, прото-онкогените се превръщат в онкогени. Тези гени могат да се възприемат като ускорител на кола, която е заседнала в включено положение. BRAF е прото-онкоген, който се превръща в онкоген при мутация; в резултат на непрекъснатото производство на протеини, които стимулират клетъчната пролиферация.
Тумор-супресорните гени са гени, които кодират протеини, които функционират за възстановяване на повредена ДНК или елиминиране на клетки, които не могат да бъдат възстановени. Когато тези гени са повредени, те позволяват на анормалните клетки да продължат да растат и да се размножават. Гените BRCA са примери за туморни супресорни гени.
Генът BRAF
Генът BRAF е прото-онкоген, открит в хромозома 7 и се превръща в онкоген, когато мутира. Генът кодира протеин (серин-треонин киназа), който изпраща сигнали от външната страна на клетката към ядрото, което от своя страна стимулира растежа на клетката. Открит през 2002 г., сега е известно, че онкогенът е важен двигател при повече от един вид рак.
Докато BRAF е важен „двигател“ на меланома, BRAF мутацията сама по себе си не е отговорна за развитието на рак (поне една друга мутация е необходима за развитието на рак). Сама мутацията може да доведе до развитието на доброкачествени бенки.
Наследствени срещу придобити генни мутации
Важно е накратко да обсъдим разликата между придобитите (соматични) генни мутации (мутации, които се придобиват след раждането в процеса на превръщане на клетката в ракова клетка), и наследствените (зародишни линии) мутации, мутации, които са наследени от родителите на човек.
BRAF мутациите, свързани с рак, почти винаги са придобити мутации. За разлика от BRCA мутациите, които получиха много внимание през последните години, тези мутации не са наследени от родителите на човек и не мога да се предаде на децата. Те присъстват само в раковите клетки и не във всички клетки в тялото. Придобитите мутации са много по-чести в онкологията.
Наследствена (зародишна линия) срещу придобита (соматична) генна мутация
Видове
Има повече от 30 различни типа мутации, които могат да се появят в гена BRAF и най-често срещаните видове мутации могат да варират в зависимост от вида на рака.
BRAF V600E и BRAF V600K
С меланома BRAF V600 E и BRAF V600K представляват около 90% от BRAF мутациите (с BRAF V600E най-често срещаните).
Не-V600 BRAF мутации
С белодробен аденокарцином, около 50% до 80% от BRAF мутациите са варианти, които не са V600. При колоректален рак 22% до 30% са варианти, различни от V600.
Класове на BRAF мутации
Науката е в зародиш по отношение на оценката на различните видове BRAF мутации по отношение на лечението и прогнозата. Проучване от 2019 г. разглежда мутациите на BRAF при недребноклетъчен рак на белия дроб; разделяйки ги на три класа с различни клинични характеристики. Възможно е в бъдеще да бъдат разработени специфични терапии за лечение на подгрупи на BRAF мутации, а не на BRAF мутации като цяло.
Как BRAF мутациите стимулират растежа на рака
Геновият код BRAF кодира (е план за) протеин, наречен B-Raf. Мутациите в BRAF гена се наричат "активиращи мутации", тъй като мутацията води до непрекъснато производство на протеина. Продължаващото присъствие на протеините B-Raf от своя страна води до непрекъснато сигнализиране за клетката да се дели и расте.
B-Raf протеините са част от сигналния път (RAF-MEK-ERK), който влияе върху растежа на клетките по няколко начина. Този път:
- Насърчава клетъчната пролиферация
- Насърчава оцеляването на клетките
- Помага за диференциация (диференциацията е процес, при който клетките узряват така, че да имат специфични функции)
- Помощ при миграция (движение на клетки)
- Инхибира апоптозата (клетъчна смърт или самоунищожение)
Този път е много важен в утробата в процеса на ембриогенеза, но когато се активира непрекъснато при възрастен може да доведе до неконтролиран растеж на клетките (рак).
Част от трудността при лечението на рака се крие във факта, че раковите клетки не са просто клон от клетки, който расте непрекъснато, но те имат и други характеристики, като способността да се освободят и разпространят, да избегнат клетъчна смърт и др. Те също се променят непрекъснато, развивайки нови мутации, които могат да им позволят да избягат от сегашните ни лечения.
Раковите клетки срещу нормалните клетки: Как се различават?Раци, които могат да имат BRAF мутации
Понастоящем е установено, че няколко различни вида рак съдържат BRAF мутации, въпреки че честотата, както и отговорът на BRAF инхибиторите, варират.
BRAF мутациите са пример за това как лечението на рака се променя. В миналото раковите заболявания обикновено се лекуваха според вида (като лечение на рак на гърдата или рак на дебелото черво). BRAF инхибиторите, за разлика от тях, сега се считат за "агностичен тумор"лекарства. Това означава, че лекарствата могат да действат различни видове на рак (например меланом, рак на белия дроб и рак на дебелото черво) стига раковите клетки имат същия тип мутация, отговорна за стимулирането на растежа на тумора.
Четенето на изследвания за BRAF мутации може да обърка. Когато терминът "BRAF див тип" или BRAF WT се използва за описание на тумор, той се отнася до рак, който има не имат BRAF мутация.
Меланом
BRAF мутациите присъстват в голям брой меланоми и тяхното откриване е довело до лечения, които са променили перспективата за някои хора с метастатичен или локално напреднал меланом (стадий IIIB или етап IIIC). Присъстват в около 40% до 60% от меланомите, около 90% са мутации на BRAF V600E, като повечето от останалите са BRAF V600K.
BRAF мутациите изглежда са по-чести при някои хора и при някои тумори, включително:
- Младежи с меланом
- Тумори, открити в области на тялото, които нямат хронично увреждане от слънцето (лигавичните тумори, като анален меланом, имат висока честота на BRAF мутации)
- Тумори, класифицирани като повърхностно разпространяващи се или нодуларни
Туморите, които са BRAF положителни, също изглежда са по-склонни да се разпространят в мозъка.
Недребноклетъчен рак на белия дроб (белодробен аденокарцином)
BRAF мутациите присъстват при малък брой (приблизително 3%) от хора с вида на недребноклетъчен рак на белия дроб, наречен белодробен аденокарцином. Това е видът рак на белия дроб, който е най-често срещан при никога непушачи, жени и млади хора, които развиват болестта.
При белодробен аденокарцином при диагностициране на тумора могат да присъстват BRAF мутации, но по-често се срещат като мутация на резистентност - мутация, която се развива при рак, който вече е бил лекуван с друга насочена терапия (като инхибитор на EGFR). Мутациите на резистентност позволяват на тумор, който преди това е бил контролиран с целенасочена терапия, да заобиколи пътя, насочен от лекарството, и да започне да расте отново.
Колоректален рак
BRAF мутациите са често срещани при рак на дебелото черво, но се срещат предимно при ракови заболявания, които са "спорадични" (негенетични). Много е необичайно BRAF мутации да присъстват при наследствен рак на дебелото черво, като тези при хора, които имат синдром на Lynch. По този начин присъствието на мутацията може да предостави известна информация дали ракът има генетична основа или не.
Туморите на дебелото черво с BRAF мутации са по-чести:
- При жените
- При хора, които са диагностицирани в по-напреднала възраст
- При хора, които нямат фамилна анамнеза за рак на дебелото черво
- При хора с десния рак на дебелото черво
Докато лечението на BRAF мутации при тумори на дебелото черво беше относително неефективно в миналото, по-новата тройна терапия предлага много повече обещания.
Косматоклетъчна левкемия
BRAF мутациите са сравнително чести при космат клетъчна левкемия. Наличието на BRAF мутация може да помогне за разграничаване на космат клетъчна левкемия от други В клетъчни лимфоми или левкемии.
Рак на щитовидната жлеза
BRAF мутациите присъстват при голям брой анапластични ракове на щитовидната жлеза (много агресивен тумор, който е предизвикателство за лечение) и до половината от папиларен рак на щитовидната жлеза. BRAF мутации не се откриват при фоликуларен рак на щитовидната жлеза, медуларни карциноми или доброкачествени тумори, така че наличието на мутацията може да помогне да се разграничат различни видове рак на щитовидната жлеза.
При папиларен рак на щитовидната жлеза, наличието на BRAF мутация е свързано с по-висок риск от рецидив и разпространение в лимфните възли.
Серозен рак на яйчниците
BRAF мутациите са сравнително чести при хора, които имат серозен рак на яйчниците. Фактът, че BRAF инхибиторите могат да бъдат ефективни за лечение, е още една причина всичко жените, които имат рак на яйчниците, трябва да бъдат изследвани за мутации в допълнение на BRCA мутации.
Не-BRCA генни мутации, свързани с рак на яйчницитеДруги
BRAF мутации са открити при редица други видове рак, макар и рядко (обикновено по-малко от 3%) и все още не е известно какво значение може да има мутацията по отношение на лечението. Някои от тях включват:
- Неходжкинов лимфом
- Остра лимфобластна левкемия
- Рак на жлъчните пътища
- Рак на стомаха, GI стромални тумори
- Рак на хранопровода
- Епендимома
- Глиома
- Холангиокарцином
- Хистиоцитоза на клетките на Лангерханс
- Ганглионеврома
Други условия, свързани с BRAF мутации
Докато BRAF мутациите, свързани с рак, са почти винаги соматични (придобити мутации), както придобити, така и наследствени мутации могат да бъдат отговорни за някои не-свързани с рака състояния, като кардиофациокутанен синдром, синдром на Нунан, болест на Ердхайм Честър и гигантски меланоцитен невус.
Тестване
Тестването за BRAF мутации е критично както за тези, за които се установи, че имат BRAF мутация, така и за тези, които не са. Тези, които имат мутация, могат да бъдат допустими за лечение, което има значителен шанс да контролира рака за определен период от време. И все пак тестването е важно и за тези, които нямат мутация. Например, използване на BRAF инхибитори при меланоми без мутация на BRAF може действително да доведе до прогресия на тумора.
Препоръчва се тестване според насоките за меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на дебелото черво, серозен рак на яйчниците и други.
Методи
В момента са налични няколко различни метода за тестване за BRAF. ДНК секвенирането (напр. Секвениране от следващо поколение) отнема време, но е златен стандарт, тъй като може да открие различни видове BRAF мутации, както и много други промени, които могат да бъдат лечими. Може да се направи по-бърз тест (PCR), но открива само V600E мутации.
Изследване на тумор срещу течна биопсия
Исторически погледнато, изследването, направено върху проба от тъкан, получена чрез биопсия, е златният стандарт. За съжаление тъканните биопсии са инвазивни и не винаги могат да бъдат възможни. През последните години обикновен кръвен тест, който търси фрагменти от туморна ДНК (безклетъчна ДНК) в кръвта, предлага допълнителна опция за геномно изследване. Установено е, че течните биопсии са сравними с тъканните биопсии в някои случаи, въпреки че много онколози смятат, че идеалното е да се правят геномни тестове както на тъканни, така и на кръвни проби.
Несъответствие
Концепцията за несъответствие е важна за хората, живеещи с напреднал рак. Някои хора може да са наясно, че ракът на гърдата може да се промени. Например, тумор, който някога е бил положителен за естрогенните рецептори, може да стане отрицателен (и обратно), когато прогресира или се разпространи. Същото важи и за геномните промени като BRAF мутации.
Поради тази причина много онколози препоръчват повторно тестване тумор, ако прогресира или се разпространи (дори ако последователността от следващо поколение е правена преди). Може да има несъответствие и в тумора, така че някои части на тумора да имат BRAF мутация, а други да нямат. Потенциално предимство на течните биопсии е, че те могат да открият мутации, присъстващи в тумор, но не наблюдавани в определена област, която е биопсирана.
Често срещан сценарий е прогресиращият белодробен аденокарцином. Тъй като BRAF обикновено се развива като мутация на резистентност, може не да присъства при първоначално изследване, но може да присъства, когато туморът прогресира.
Раковете непрекъснато се променят и развиват нови мутации. При меланома метастазите са по-склонни да бъдат BRAF положителни, отколкото първичен тумор.
Последици от лечението (инхибитори на BRAF / MEK)
Има няколко важни последици от лечението, свързани с наличието на BRAF мутации; което подчертава важността на тестването. Не само някои тумори, които са BRAF положителни тумори, могат да бъдат лекувани с целенасочени терапии за контрол на растежа на рака, но тумори, които съдържат BRAF мутации, могат да реагират по различен начин на други форми на лечение, като химиотерапия или имунотерапия. Наличието на BRAF мутации може също да предостави информация за прогнозата на тумора, тъй като туморите, които съдържат BRAF мутации, могат да се държат по различен начин клинично.
Инхибитори на BRAF
BRAF инхибиторите са лекарства, насочени към пътищата, които раковите клетки използват, за да растат в тумори, които съдържат BRAF мутации. За разлика от химиотерапевтичните лекарства, тези лекарства не "убиват" раковите клетки, а по-скоро контролират растежа на тумора, като прекъсват сигналния път, който води до растеж и делене на клетките. Като такива те (обикновено) не „лекуват“ рак, но понякога могат да контролират растежа на рак за значителен период от време.
Комбинирана терапия
BRAF инхибиторите най-често се използват заедно с лекарства, които инхибират растежа на тумора в други точки на сигналния път (като MEK инхибитори).Интересното е, че добавянето на MEK инхибитор към BRAF инхибитор всъщност е свързано с по-малко странични ефекти, отколкото използването само на BRAF инхибитор. Изглежда, че комбинацията работи и за по-дълъг период от време.
Тройна терапия
Както при меланом, така и при рак на дебелото черво, комбинирането на BRAF инхибитор и MEK инхибитор с друго лекарство показа обещание в клиничните изпитвания.
Инхибитори на BRAF
Сега има три одобрени BRAF инхибитора. Тези лекарства директно атакуват протеина, кодиран от мутиралия BRAF ген.
- Zelboraf (вемурафениб): Това беше първото лекарство, одобрено през 2011 г. за мутации на BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar е одобрен (в комбинация с Mekinist) през 2013 г. както за V600 E, така и за V600K мутации
- Брафтови (енкорафениб)
Инхибитори на MEK
- Мекинист (траметиниб)
- Cotellic (кобиметиниб)
- Мектови (биниметиниб)
Метастатичен меланом
При метастатичния меланом използването на комбинация от инхибитор на BRAF и инхибитор на MEK е „игра за промяна“ за много хора. Сред лекуваните почти две трети от хората с тумори, за които е установено, че са BRAF положителни, ще отговорят. По-новите комбинации (като комбинацията от Braftovi и Mektovi) може да работят още по-добре или да доведат до по-дълъг контрол. В сравнение с предишния златен стандарт (химиотерапевтичното лекарство дакарбазин), тези целеви терапии могат да увеличат както прогресията, така и общата преживяемост.
За съжаление, раковите заболявания почти винаги стават резистентни към тези лекарства след определен период от време; обикновено в рамките на една година.
Нестабилно
Понастоящем има затруднение при избора на най-доброто лечение за хора с метастатичен меланом с BRAF мутации. Целевата терапия има голям шанс да работи, но контролира болестта само за известно време. За разлика от това, имунотерапията е по-малко ефективна, но в някои случаи може да контролира болестта за дълъг период от време; нещо, посочено не като лек, а "траен отговор.’
Целевата терапия (BRAF плюс MEK инхибитори) за метастатичен меланом има висока степен на отговор, но продължава средно само около година. Имунотерапията има по-нисък процент на отговор, но понякога много по-голяма продължителност на действие.
Тройна терапия
В ход са клинични изпитвания, оценяващи комбинацията от таргетна терапия (инхибитори BRAF и MEK) с лекарства за имунотерапия, известни като инхибитори на контролни точки (PD-1 и PD-L1 инхибитори). Те включват няколко обещаващи проучвания, публикувани през юни 2019 г., които предполагат, че поне за някои хора комбинацията може да доведе до по-дълъг отговор:
- Комбинация от Taflinar и Mekinist плюс Keytruda (пембролизумаб)
- Комбинация от Zelboraf и Cotellic плюс Tecentriq (атезолизумаб)
Меланом III етап
Комбинация от BRAF инхибитор и MEK инхибитор може също да се използва при хора с локално напреднал меланом (като стадий IIIB и етап IIIC) за намаляване на риска от рецидив (адювантна терапия).
Адювантна терапия за меланомРак на белия дроб
Комбинация от BRAF инхибитор Taflinar и MEK инхибитор Mekinist са одобрени за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб с мутация BRAF V600E, със степен на отговор от 64% в проучванията. Насоките също препоръчват избягване на имунотерапия от първа линия при хора с BRAF мутации (Keytruda), дори ако нивата на PD-L1 са високи, тъй като хората с BRAF мутации изглеждат по-малко склонни да реагират.
Колоректален рак
Голям брой ненаследствени ракови заболявания на дебелото черво имат BRAF мутации, но проучвания, използващи комбинация от BRAF и MEK инхибитори, показват ниска степен на отговор (приблизително 5% само с BRAF инхибиране и 12% при комбинацията).
В миналото се смяташе, че наличието на BRAF мутация може да направи рак на дебелото черво малко вероятно да реагира на инхибитор на EGFR, но изглежда, че това зависи от други генетични промени в тумора. При рак на дебелото черво туморите, които имат BRAF мутация, но не и KRAS мутация, може да не реагират добре на EGFR инхибитори като цетуксимаб или панитумумаб).
Инхибитори на BRAF + MEK + EGFR
Проучване от 2019 г. установи, че използването на тройна терапия с BRAF инхибитора Mektovi, MEK инхибитора Braftovi и EGFR инхибитора Erbitux (цетуксимаб) води до по-висока степен на отговор и значително по-дълго оцеляване сред хората с мутация BRAF V600E.
Съпротива
За съжаление повечето тумори стават резистентни към тези целеви терапии навреме. Налице са изследвания за оценка на мутациите на резистентност, които се развиват с надеждата, че могат да бъдат идентифицирани и лекувани допълнителни цели, когато се появи резистентност.
Дума от Verywell
Науката около BRAF мутациите е млада, въпреки че вече има одобрения, които могат да удължат както продължителността, така и качеството на живот на някои хора, които имат тумори с мутациите. Геномните тестове не само позволяват на повече хора да получат ефективно лечение, но това подобрява нашето разбиране за естествената история на рака; нещо, което е важно, тъй като се разработват нови терапии за борба с болестта.
Тъй като науката напредва толкова бързо обаче, е трудно за всеки лекар да бъде в крак с всички промени при всички видове рак. Научаването за вашата болест, получаването на второ (или трето мнение), разпитването на потенциални клинични проучвания и застъпничеството за себе си са важни за получаването на възможно най-добрите грижи за вашия рак.
Как да се застъпвате за онкологично болен