Съдържание
- Наследствен рак на гърдата
- Не-BRCA генни мутации
- Рак на гърдата и генетично изследване
- Подкрепа за наследствен рак на гърдата
В допълнение към BRCA1 и BRCA2 генни мутации, някои от тях включват мутации в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 и др. Нека да разгледаме колко важни са тези не-BRCA1 / BRCA2 мутации при фамилния рак на гърдата и някои от характеристиките на по-често срещаните.
Наследствен рак на гърдата
Понастоящем се смята, че 5% до 10% от раковите заболявания на гърдата са генетични или фамилни (въпреки че този брой може да се промени, когато научим повече), но не всички от тези видове рак се дължат на BRCA мутации.
Най-много 29% (и вероятно много по-малко) наследствени ракови заболявания на гърдата са положителни за BRCA1 или BRCA2 генни мутации и много хора провеждат тестове за другите известни генетични промени.
Тъй като науката зад наследствения рак е много провокираща тревожност, да не говорим за объркваща и непълна, полезно е да започнем, като говорим за биологията на генните мутации и как тези промени в ДНК играят роля в развитието на рака.
Наследени срещу придобити генни мутации
Когато говорим за мутации, е важно да правим разлика между наследствени и придобити генни мутации.
Придобити или соматични генни мутации получиха много внимание през последните години, тъй като тези мутации причиняват промени, които стимулират растежа на рака. Целевите терапии, лекарства, насочени към специфични пътища, свързани с тези промени, значително подобриха лечението на някои видове рак като рак на белия дроб.
Придобитите мутации обаче не присъстват от раждането, а по-скоро се образуват по всяко време след раждането в процеса на превръщането на клетката в ракова клетка. Тези мутации засягат само някои клетки в тялото. Те не се наследяват от родител, а по-скоро са „придобити“, тъй като ДНК в клетките е изложена на увреждане от околната среда или в резултат на нормалните метаболитни процеси в организма.
Наследствените или зародишни мутации, за разлика от тях, са генетични промени, с които хората се раждат и които се предават от единия или от двамата родители. Тези мутации засягат всички клетки на тялото. Именно тези наследствени мутации (и други генетични промени) могат да увеличат шанса човек да развие рак и да обясни това, което е известно като наследствен или фамилен рак на гърдата.
Наследствена (зародишна линия) срещу придобита (соматична) генна мутацияКак наследствените генни мутации повишават риска от рак?
Много хора се чудят как точно ненормален ген или комбинации от гени могат да доведат до рак на гърдата и кратко обсъждане на биологията е полезно за разбирането на много от въпросите, като например защо не всеки, който има тези мутации, развива рак.
Нашата ДНК е план или код, който се използва за производството на протеини. Когато картата или кодът са грешни (като например „надписването“ в определен ген), той дава грешни указания за синтезиране на протеин. Тогава ненормалният протеин не може да изпълнява обичайната си работа. Не всички генни мутации повишават риска от рак и всъщност повечето не. Мутациите в гените, отговорни за растежа и деленето на клетките, или „мутациите на водача“ са това, което движи растежа на раковите заболявания. Има два основни типа гени, които, когато са мутирани, могат да доведат до неконтролиран растеж, известен като рак: онкогени и туморни супресорни гени.
Няколко от гените, свързани с по-висок риск от рак на гърдата, са туморни супресорни гени. Тези гени кодират протеини, които функционират за възстановяване на увреждане на ДНК в клетките (увреждане от токсини в околната среда или нормалните метаболитни процеси в клетките), служат за елиминиране на клетки, които не могат да бъдат възстановени, или регулират растежа по други начини. Гените BRCA1 и BRCA2 са туморни супресорни гени.
Много от тези гени са автозомно-рецесивни, което означава, че всеки човек наследява по едно копие на гена от всеки родител и двете копия трябва да бъдат мутирани, за да се увеличи рискът от рак. Опростено, това означава, че комбинация от генетични и екологични фактори (придобита мутация в другия ген) трябва да действат заедно, за да доведат до развитие на рак. Като допълнение към това обикновено трябва да възникнат няколко мутации, за да може клетката да се превърне в ракова клетка.
Какво означава да имаш генетично предразположение към ракПроникване на гени
Не всички генни мутации или генетични промени увеличават риска от рак на гърдата в еднаква степен и това е важна концепция за всеки, който обмисля генетично тестване, особено тъй като много хора са чували за много високия риск, причинен от BRCA мутации. Генната пенетрантност се определя като дела на хората с мутация, които ще изпитат състоянието (в този случай развиват рак на гърдата).
За някои мутации рискът от рак на гърдата е много висок. За други рискът може да се увеличи само с коефициент 1,5. Това е важно да се разбере, когато се говори за възможни превантивни възможности.
Епигенетика
Друга важна концепция, която е важна за разбирането на генетиката и рака, макар и твърде сложна, за да се изследва подробно тук, е тази на епигенетиката. Научихме, че промените в ДНК, които не включват промени в базовите двойки (нуклеотиди) или „буквите“, които кодират протеин, могат да бъдат също толкова важни за развитието на рак. С други думи, вместо структурни промени в гръбначния стълб на ДНК, може да има молекулярни промени, които променят начина на четене или изразяване на съобщението.
Не-BRCA генни мутации
BRCA генните мутации са най-известната генетична аномалия, свързана с рака на гърдата, но е ясно, че има жени, които са предразположени към рак на гърдата въз основа на тяхната семейна история, които са отрицателни.
Проучване от 2017 г. установи, че BRCA мутациите представляват само 9% до 29% от наследствения рак на гърдата. Дори когато беше направено тестване за още 20 до 40 известни мутации, обаче само 4% до 11% от жените бяха положителни. С други думи, 64% до 86% от жените, за които се подозира, че имат наследствен рак на гърдата, са тествани отрицателно както за BRCA мутации, така и за 20 до 40 други.
Не-BRCA1 / BRCA2 Семеен рак на гърдата
Нашите познания за генни мутации, които повишават риска от рак на гърдата, все още са непълни, но сега знаем, че има поне 72 генни мутации, свързани с наследствен рак на гърдата. Смята се, че тези мутации (и други, все още неоткрити) са отговорни за 70% до 90% от наследствените ракови заболявания на гърдата, които са отрицателни за BRCA генни мутации. Съкращението BRCAX е създадено, за да опише тези други мутации, което означава не- BRCA1 BRCA2 - семеен рак на гърдата.
72 Генетични мутации, свързани с наследствен рак на гърдатаГенетичните аномалии по-долу се различават по честотата си, размера на свързания риск, вида на рака на гърдата, с който са свързани, и други видове рак, свързани с мутациите.
Повечето от тези видове рак на гърдата са сходни по характеристики (като тип рак, статус на естроген-рецептор и статус HER2) с ненаследствен или спорадичен рак на гърдата, но има и изключения. Например, някои мутации са по-силно свързани с тройно отрицателен рак на гърдата, включително мутации в БАРД1, BRCA1, BRCA2, PALB2, иRAD51D.
Променливост в рамките на мутации
Не всички хора, които имат следните генни мутации, са еднакви. Като цяло може да има стотици начини, по които тези гени се мутират. В някои случаи генът ще произвежда протеини, които потискат туморния растеж, но протеините няма да функционират толкова добре, колкото нормалните протеини. При други мутации протеинът може изобщо да не се произвежда.
BRCA (Кратък преглед за сравнение)
BRCA 1 генните мутации и BRCA2 генните мутации са свързани както с повишен риск от развитие на рак на гърдата, така и с някои други видове рак, въпреки че двете се различават донякъде в този риск.
Средно 72 процента от жените, които имат BRCA1 мутации и 69 процента, които са мутирали гени BRCA2, ще развият рак на гърдата до 80-годишна възраст.
В допълнение, ракът на гърдата, свързан с тези мутации, може да се различава. Раковите заболявания на гърдата при жени с мутации BRCA1 са по-склонни да бъдат тройно отрицателни.Около 75% са отрицателни за естрогенните рецептори и също така е по-малко вероятно да бъдат HER2 положителни. Също така е по-вероятно да имат по-висока степен на тумор. Ракът на гърдата при жени с BRCA2 мутации, за разлика от това, е подобен на рака при жени, които не са носители на BRCA генна мутация.
ATM ген (ATM серин / треонин киназа)
Генът ATM кодира протеини, които помагат да се контролира скоростта на растеж на клетките. Те също така подпомагат възстановяването на увредени клетки (клетки, които са претърпели увреждане на ДНК от токсини) чрез активиране на ензими, които възстановяват това увреждане.
Тези, които имат две копия на мутиралия ген, имат необичаен автозомно-рецесивен синдром, известен като атаксия-телеангиектазия. С атаксия-телеангиектазия дефектните протеини не само увеличават риска от рак, но водят до това, че някои клетки в мозъка отмират твърде рано, което води до прогресивно невродегенеративно разстройство.
Хората, които имат само едно мутирало копие на гена (приблизително 1 процент от населението), имат риск от 20 до 60 процента през целия живот от развитие на рак на гърдата.
Смята се, че хората с тази мутация са предразположени към рак на гърдата в ранна възраст, както и към развитие на двустранен рак на гърдата.
Препоръчва се скрининг на рак на гърдата с ЯМР на гърдата, започвайки от 40-годишна възраст и жените може да пожелаят да обмислят превантивни мастектомии.Хората с един мутирал ATM ген изглежда също са предразположени към рак на щитовидната жлеза и панкреаса и са по-чувствителни към радиация.
PALB2
Мутациите в гена PALB2 също са важна причина за наследствен рак на гърдата. Генът PALB2 кодира протеин, който работи заедно с протеина BRCA2 за възстановяване на увредената ДНК в клетките. Като цяло, рискът от рак на гърдата през целия живот с мутация PALB2 е до 58%, въпреки че това може да варира според възрастта. Рискът е 8 пъти до 9 пъти средно за жени на възраст под 40 години, но около 5 пъти средно за жени на възраст над 60 години.
Сред тези, които носят едно копие на гена, 14% ще развият рак на гърдата до 50-годишна възраст и 35% до 70-годишна възраст (по-малко, отколкото при BRCA мутации).
Хората, които имат мутация на PALB2 и развиват рак на гърдата, могат да имат по-висок риск да умрат от болестта.
Хората, които наследяват 2 копия на мутиралия ген PALB2, имат тип анемия на Fanconi, характеризираща се с много нисък брой на червените кръвни клетки, белите кръвни клетки и тромбоцитите.
CHEK2
Генът CHEK2 кодира протеин, който се активира, когато възникне увреждане на ДНК. Той също така активира други гени, участващи в възстановяването на клетките.
Доживотните рискове за носители на отрязващи мутации CHEK2 са 20 процента за жена без засегнат роднина, 28 процента за жена с един засегнат роднина от втора степен, 34 процента за жена с един засегнат роднина от първа степен и 44 процента за жена със засегната роднина от първа и втора степен.
Както за мъжете, така и за жените, генът също така увеличава риска от рак на дебелото черво и неходжкинов лимфом.
CDH1
Мутациите в CDH1 причиняват състояние, известно като синдром на наследствен рак на стомаха.
Хората, които наследяват този ген, имат доживотен риск до 80 процента за развитие на рак на стомаха и до 52 процента за развитие на лобуларен рак на гърдата.
Генът кодира протеин (епителен кадерин), който помага на клетките да се придържат една към друга (една от разликите между раковите клетки и нормалните клетки е, че раковите клетки нямат тези адхезионни химикали, които ги карат). Раковите заболявания при хората, които наследяват тази мутация, са по-склонни да метастазират.
PTEN
Мутациите в гена PTEN са една от най-често срещаните мутации на туморни супресори. Генът кодира протеини, които регулират растежа на клетките, а също така помага на клетките да се слепват.
Изглежда, че мутациите в гена увеличават риска от отчупване на ракови клетки от тумор и метастази. PTEN е свързан със синдром, наречен PTEN тумор синдром на хамартома, както и синдром на Cowden.
Жените, които носят мутация на PTEN, имат доживотен риск от развитие на рак на гърдата до 85 процента, а също така имат повишен риск от доброкачествени промени в гърдите като фиброкистозна болест, аденоза и интрадуктална папиломатоза.
Мутациите също са свързани с повишен риск от рак на матката (и доброкачествени миоми на матката), рак на щитовидната жлеза, рак на дебелото черво, меланом и рак на простатата.
Симптомите, които не са свързани с рака, включват голям размер на главата (макроцефалия) и склонност към образуване на доброкачествени тумори, известни като хамартоми.
STK11
Мутациите в STK11 са свързани с генетично състояние, известно като синдром на Peutz-Jegher. STK11 е туморен супресорен ген, участващ в растежа на клетките.
В допълнение към повишен риск от рак на гърдата (с доживотен риск до 50 процента), синдромът носи повишен риск от много видове рак, някои от които включват рак на дебелото черво, рак на панкреаса, рак на стомаха, рак на яйчниците, рак на белия дроб, рак на матката и др.
Нераковите състояния, свързани с мутацията, включват неракови полипи в храносмилателния тракт и пикочната система, лунички по лицето и вътрешността на устата и др. Скринингът за рак на гърдата често се препоръчва за жени, започващи на 20-годишна възраст, и често с ЯМР със или без мамография.
TP53
Генът TP53 кодира протеини, които спират растежа на анормални клетки.
Тези мутации са изключително често срещани при рак, с придобити мутации в гена p53, открити при около 50% от раковите заболявания.
Наследствените мутации са по-рядко срещани и са свързани със състояния, известни като синдром на Li-Fraumeni или Li-Fraumeni-подобен синдром (който има по-нисък риск от рак). По-голямата част от хората, които наследяват мутацията, развиват рак до 60-годишна възраст и освен рак на гърдата са склонни да развият рак на костите, рак на надбъбречната жлеза, рак на панкреаса, рак на дебелото черво, рак на черния дроб, мозъчни тумори, левкемия и др. Не е необичайно хората с мутация да развият повече от един първичен рак.
Счита се, че наследствените мутации в гена p53 представляват около 1% от случаите на наследствен рак на гърдата. Ракът на гърдата, свързан с мутацията, често е HER2 положителен и има висока степен на тумор.
Синдром на Линч
Синдром на Линч или наследствен неполипозен колоректален рак е свързан с мутации в няколко различни гена, включително PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.
По-специално PMS2 е свързан с двоен риск от рак на гърдата. Генът функционира като туморен супресорен ген, кодиращ протеин, който възстановява увредената ДНК.
В допълнение към рака на гърдата, тези мутации носят висок риск от рак на дебелото черво, яйчниците, матката, стомаха, черния дроб, жлъчния мехур, тънките черва, бъбреците и мозъка.
Други мутации
Има няколко други генни мутации, свързани с повишен риск от развитие на рак на гърдата и се очаква в близко бъдеще да бъдат открити още. Някои от тях включват:
- BRIP1
- БАРД1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- МУТИХ
Рак на гърдата и генетично изследване
Понастоящем е налично тестване за BRCA генни мутации, както и за мутации ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B и TP53, като тази област се очаква да се разшири драматично в близко бъдеще.
Наличието на тези тестове обаче поражда много въпроси. Например, кой може да има наследствен рак на гърдата и кой трябва да бъде тестван? Какво трябва да направите, ако имате положителен тест за един от тези гени?
В идеалния случай всяко тестване трябва да се извършва само с ръководството и помощта на генетичен съветник. Причините за това са две.
Едната е, че може да бъде унищожително да научите, че носите мутация, която може да увеличи риска ви, а насоките на някой, който е наясно с препоръчаното управление и скрининг, са безценни.
Както беше отбелязано по-рано, някои мутации представляват висок риск, а други много по-нисък риск. Някои мутации може да са по-притеснителни по-рано в живота (да речем, на 20-те години), докато други може да не изискват ранен скрининг. Генетичният съветник може да ви помогне да научите за това, което в момента се препоръчва по отношение на скрининга за вашата конкретна мутация, като същевременно се вземат предвид всички други рискови фактори, които може да имате.
Другата причина генетичното консултиране е толкова важно, че може да имате значителен риск от развитие на рак на гърдата, дори ако тестовете ви са отрицателни. Има още много какво да научите и генетичен съветник може да ви помогне да разгледате семейната си история, за да видите дали може да носите висок риск въпреки отрицателното тестване, и да планирате скрининг съответно.
Генетично изследване за рак на гърдатаПодкрепа за наследствен рак на гърдата
Точно както хората, които са диагностицирани с рак на гърдата, се нуждаят от подкрепа, така и тези, които носят гени, които увеличават риска, се нуждаят от подкрепа. За щастие има организации, които се фокусират специално върху подпомагането на хората в тази ситуация.
Една организация, FORCE, която е съкращение от Facing Our Risk of Cancer Empowered, предлага телефон за помощ, табло за съобщения и информация за тези, които са изправени пред наследствен рак.
На разположение са и други организации и общности за подкрепа, за да помогнат на хората да се справят с решенията, свързани с диагнозата наследствен рак на гърдата.
Терминът "предшественик" е измислен от FORCE, за да опише хора, които преживяват предразположение към рак на гърдата. Ако това е ситуацията, пред която сте изправени, не сте сами и с помощта на хаштаг #previvor можете да намерите много други в Twitter и други социални медии.
Дума от Verywell
Може да бъде поразително да научите за многото различни генни мутации, които повишават риска от рак на гърдата извън BRCA мутациите, но тези "други" мутации са от голямо значение, знаейки, че BRCA мутациите представляват относително малцинство от фамилни ракови заболявания на гърдата. В същото време науката, разглеждаща наследствения рак на гърдата, все още е в зародиш и има какво да се научи. Ако се притеснявате, че може да имате мутация или да сте научили, че го правите, е полезно да научите колкото се може повече. Наследствените ракови организации като FORCE могат не само да ви предоставят допълнителна информация, но могат да ви помогнат да се свържете с други, които са изправени пред пътуване със сходни въпроси и притеснения.