Съдържание
- Комбиниране на целенасочена терапия и имунотерапия
- Целева терапия (BRAF инхибитор и MEK инхибитор)
- Имунотерапия
- Предизвикателства при сравняване на целенасочена терапия и имунотерапия
- Триплет терапия
- Използва
Докато и таргетната терапия (инхибитори на BRAF и MEK), и имунотерапията (инхибитори на контролни точки) значително подобряват преживяемостта, има плюсове и минуси във всеки подход, които трябва да се имат предвид при избора на лечение.
BRAF мутации при ракКомбиниране на целенасочена терапия и имунотерапия
Триплетната терапия или комбинирането на две целеви терапевтични лекарства с имунотерапевтично лекарство за меланом е потенциален отговор на много предизвикателно решение, пред което хората трябва да се изправят, когато са диагностицирани с метастатичен или локално напреднал неоперабилен меланом.
Тези два относително нови постижения в лечението на меланома значително удължиха преживяемостта, но и двете имат свои предимства и недостатъци.
Ранните проучвания, предназначени да комбинират двата подхода, бяха неуспешни (имаше твърде много странични ефекти), но четири скорошни клинични проучвания вече показаха, че комбинацията може да подобри резултатите повече от един от подходите самостоятелно и с управляеми странични ефекти.
Преди да обсъдим потенциалните ползи и рискове от комбинирането на целенасочена терапия с имунотерапевтични лекарства за меланом, е полезно да разгледаме тези два подхода поотделно по отношение на тяхното собствен ползи и рискове.
Много хора все още трябва да направят избора между тези лечения и дори за тези, които избират комбинирана терапия, е полезно да знаят ползите и рисковете от отделните лекарства.
Целева терапия (BRAF инхибитор и MEK инхибитор)
Докато някои видове рак имат много генетични промени, които "задвижват" растежа на тумора, някои видове рак имат специфични генни мутации или други геномни промени, които са отговорни основно за растежа на тумора. Гените кодират протеини, а тези от своя страна работят като сигнали по някакъв начин, за да стимулират растежа на тумора.
Лекарствата, насочени към тези специфични протеини или пътища в растежа на рака, се наричат целеви терапии и тъй като те пречат на пътя, който причинява растежа на рака, те често могат да спрат (поне временно) неговия растеж.
Тъй като целевите терапии са насочени към специфични пътища, те са склонни да работят за голям брой хора, които имат тумори, които съдържат определена мутация. Поради този механизъм те обикновено имат по-малко странични ефекти от лечението като химиотерапия.
Целевата терапия за хора с BRAF V600 позитивен меланом включва използването както на BRAF инхибитор, така и на MEK инхибитор. Докато резистентността се развива при повечето хора, времето, докато се развие резистентност, е по-дълго, когато се използва комбинацията. Изглежда неинтуитивно, но честотата на страничните ефекти всъщност е по-ниска при хората, които получават комбинация от двата инхибитора, а не само BRAF инхибитор.
Таргетните терапевтични лекарства забавят или спират растежа на рак, но не (с редки изключения) лекуват рак. Ако лекарствата бъдат спрени, ракът започва да расте отново.
Предимства и недостатъци
Явно предимство на таргетната терапия пред имунотерапията (когато трябва да се направи избор между двете) е, че целенасочените терапии действат върху по-голям дял от хората.
Най-големият недостатък на таргетната терапия е, че резистентността се развива с течение на времето (обикновено в рамките на девет месеца до 12 месеца след започване на лечението). За разлика от имунотерапията, лекарствата трябва да продължат дългосрочно, за да бъдат ефективни, а това може да струва много скъпо.
Няколко скорошни проучвания показват, че трайни отговори (дългосрочни отговори) понякога са възможни само с насочена терапия. Въпреки това, проучване от 2020 г. отбелязва, че до 20% от хората имат трайни реакции (отговори с продължителност над пет години) с тези лекарства.
Проучване от 2019 г., разглеждащо комбинацията от Tafinlar (дабрафениб) и мекинист (траметиниб) за петгодишен период. Установено е, че приблизително една трета от хората с мутация BRAF V600E или V600K имат дългосрочна полза от лекарствата.
За да се преодолее тази резистентност, изследователите разглеждат както възможността за добавяне на имунотерапевтично лекарство (по-долу), така и блокирането на други области по пътя.
Целеви терапевтични лекарства
Съществуват редица различни BRAF и MEK инхибитори и това може да обърка при разглеждане на възможните възможности за комбинация.
Наличните понастоящем инхибитори на BRAF включват:
- Zelboraf (вемурафениб): Това беше първото лекарство, одобрено през 2011 г. за мутации на BRAF V600E.
- Tafinlar (дабрафениб): Tafinlar е одобрен (в комбинация с Mekinist) през 2013 г. както за V600 E, така и за V600K мутации.
- Брафтови (енкорафениб)
MEK инхибиторите включват:
- Мекинист (траметиниб)
- Cotellic (кобиметиниб)
- Мектови (биниметиниб)
Имунотерапия
Имунотерапията е подход към рака, който или използва имунната система, или принципите на имунната система за лечение на рак.
Има много видове имунотерапия, като инхибиторите на контролните точки са категорията, която в момента се използва за лечение на меланом. Тези лекарства действат, като по същество „свалят спирачките“ от собствената ни имунна система, за да могат да се борят с раковите клетки. Нашата имунна система знае как да се бори с рака, но раковите заболявания са намерили начини да се „скрият“ от имунната система, понякога чрез набиране на нормални клетки в тялото (микросредата на тумора), за да помогнат.
Предимства и недостатъци
Предимство на инхибиторите на контролните точки пред целевата терапия е шансът човек да има дългосрочен / траен отговор на лекарството (това, което се нарича траен отговор). Макар да не е синоним на лек, трайният отговор означава, че за някои хора растежът на техния рак ще бъде контролиран за дълъг период от време; може би много години.
В допълнение, за разлика от повечето лечения за рак, ползата може да продължи дълго след спиране на лекарствата (въпреки че кога да спрете лекарствата все още е несигурно). На теория това може да бъде по-евтино в дългосрочен план. Съществува и потенциалът, въпреки че е твърде рано да се знае, че някои хора, лекувани с тези лекарства, могат да бъдат излекувани. Причината е, че лекарствата могат да накарат тялото да развие имунен отговор на рак, който продължава дълго след отнемането на лекарствата.
Основен недостатък е, че по-малко хора реагират на имунотерапия (инхибитори на контролни точки).
Лекарства за имунотерапия
Някои инхибитори на контролни точки, които са били използвани с меланом, включват:
- Imfinzi (атезолизумаб)
- Yervoy (ипилимумаб)
- Keytruda (пембролизумаб)
- Opdivo (ниволумаб)
- PDR-001 (спартализумаб)
Предизвикателства при сравняване на целенасочена терапия и имунотерапия
Важно е да се отбележи, че е трудно да се сравняват проучвания, разглеждащи насочени терапии, само с имунотерапии. Проучванията, изследващи ефекта на лекарствата за имунотерапия върху меланома, често разглеждат всички, които използват тези лекарства, независимо дали имат BRAF мутация или не. Проучванията, насочени към насочена терапия, включват само хора, които имат тумори с BRAF мутации.
Тъй като меланомите, които съдържат BRAF мутации, са склонни да имат различна прогноза от тези, които не го правят, тези изследвания не могат да бъдат директно сравнени.
Ще се излекува ли някога ракът?Триплет терапия
Докато ранните опити за комбиниране на тези две форми на терапия са били неуспешни (твърде много странични ефекти), по-скорошни проучвания са установили, че комбинацията понякога може да подобри оцеляването с разумни странични ефекти.
Заслужават внимание четири отделни клинични изпитвания, използващи различни комбинации:
- Клинично изпитване с Имфинци, Зелбораф, и Котелик. В него са записани 39 пациенти.
- Клинично изпитване с спартализумаб, Тафинлар,и Мекинист. В него са записани 36 пациенти.
- Клинично изпитване с Кейтруда, Тафинлар,и Мекинист. В него бяха записани 15 души.
- В клинично изпитване (след изпитването по-горе) са включени две групи. Един използван Keytruda, Tafinlar, и Мекинист а другият получи Тафинлар, мекинисти плацебо (60 души).
Като цяло степента на отговор (63% до 75%) при комбинацията от лечения е по-висока, отколкото би се очаквало само при имунотерапия. Честотата на отговорите варира в различните проучвания, но обикновено е около 75% при целенасочена терапия и 33% до 40% при имунотерапия.
Средната продължителност на отговора (колко дълго е продължил отговорът) е по-голяма, отколкото обикновено се наблюдава или при таргетна терапия, или само при имунотерапия, а значителен брой хора са имали траен отговор, който е продължил по време на публикуването на проучването.
Например, в едно проучване процентът на обективния отговор е бил 71,8%, средната продължителност на отговора е 17,4 месеца и 39,3% от хората продължават да реагират на лекарството, когато е публикувано проучването (проучването продължава като изпитване фаза III) .
В проучването, което сравнява комбинираната терапия с таргетната терапия плюс плацебо, има подобрени резултати. Средната преживяемост без прогресия е била приблизително шест месеца по-дълга.
Механизъм
Вместо просто да бъде полза от повече лекарства, се смята, че комбинирането на тези терапии може да е синергично.
Например целевите терапии могат да помогнат за предотвратяване на разпространението на рака, докато лекарството за имунотерапия стимулира имунната система да атакува наличните ракови клетки. Има някои доказателства, че случаят е такъв, тъй като туморите при хора, които са получавали триплет терапия, имат средно повече Т-клетки, присъстващи в техните тумори (инхибиторите на BRAF могат да увеличат способността на Т-клетките, грундирани чрез имунотерапия, да проникнат в тумора).
Има и механизми за подробно разглеждане тук, като например как комбинацията може да повлияе на зоната около тумора (туморната микросреда) и имунното наблюдение.
Използва
Триплетната терапия все още е изследвана, въпреки че активните клинични изпитвания са в ход и употребата може да стане много по-широко разпространена в близко бъдеще.
Триплетната терапия е предназначена за хора с метастатичен или нерезектабилен (локално напреднал) меланом и вероятно ще бъде одобрена като терапия от първа линия. Той трябва да се използва само за хора, които имат BRAF положителен меланом (приблизително 50% от хората с метастатичен меланом), тъй като BRAF инхибиторите всъщност могат да увеличат растежа на тумори, които не съдържат BRAF мутации.
Специфични клинични изпитвания за триплет терапия често имат специфични изисквания, които трябва да бъдат изпълнени, за да участвате, като например да сте в добро здравословно състояние (с добро състояние на изпълнение) и др.
Тестване
Тестването за BRAF мутации може да се направи или чрез тъканна проба (от биопсия) или чрез кръвна проба (течна биопсия). Всеки метод има предимства и недостатъци и в някои случаи онколозите препоръчват да се тестват и двете, ако е възможно.
Има две концепции, които често объркват хората, които обмислят насочена терапия. Едната е хетерогенността или как туморите могат да се различават в различните региони. Например, меланомът може да бъде BRAF положителен в един регион и отрицателен в друг.
Друга предизвикателна концепция е несъответствието или как туморите могат да се променят с течение на времето. Тумор, който първоначално е BRAF отрицателен, може да стане BRAF положителен, когато прогресира или се разпространи. Раковите заболявания непрекъснато се променят и развиват нови мутации, включително такива, които стимулират растежа на рака.
Преди да използвате триплет терапия
Преди да използвате триплет терапия, важно е да разберете както потенциалните рискове, така и ползите за вас като човек. В клиничните изпитвания и с ново одобрени лекарства трябва също да разберете, че нечести или редки нежелани реакции от терапията все още не са наблюдавани. Постмаркетинговото наблюдение на лекарства понякога разкрива неблагоприятни ефекти, които преди това не са били наблюдавани или прогнозирани.
Лекарства и дози
Дозите и схемата на лекарства ще варират в зависимост от конкретната комбинация от използвани лекарства. Както беше отбелязано, има няколко различни комбинации от BRAF / MEK инхибитори и лекарства за имунотерапия, които се оценяват.
Инхибиторите BRAF и MEK се приемат през устата, като най-често използваните лекарства се използват два пъти дневно на гладно. Важно е да говорите с Вашия лекар за това какво да правите, ако случайно пропуснете доза. Инхибиторите на контролните точки се прилагат интравенозно в инфузионен център.
Странични ефекти
Специфичните нежелани реакции, които може да очаквате, ще варират в зависимост от конкретните лекарства, които са ви предписани.
- Страничните ефекти върху инхибиторите на BRAF / MEK включват удебеляване на кожата и обриви, диария, треска, студени тръпки, болки в ставите и умора.
- Най-честите нежелани реакции на инхибиторите на контролните точки включват възпаление (на белите дробове, кожата, стомашно-чревния тракт и други) и ендокринни проблеми (като хипотиреоидизъм).
Донякъде изненадващо, комбинацията от BRAF инхибитор и MEK инхибитор има тенденция да причинява по-малко странични ефекти, отколкото което и да е от лекарствата, използвани самостоятелно
Предупреждения и взаимодействия
При по-възрастните хора рискът от нежелани реакции с инхибитори на BRAF се увеличава и хората на възраст над 75 години трябва да бъдат наблюдавани много внимателно.
BRAF инхибиторите не трябва да се използват от хора, които имат тумори, които не съдържат BRAF мутации, тъй като тези лекарства действително могат да доведат до по-бърз растеж на рака.
Дума от Verywell
Постигнат е значителен напредък в лечението на метастатичен меланом както с насочена терапия, така и с имунотерапия, а сега комбинациите от тези лечения предполагат още по-големи подобрения в преживяемостта. С лечението, което променя това бързо обаче, може да бъде предизвикателство да намерите актуална информация, която да ви помогне да вземете решения.
Важно е да задавате много въпроси. Получаването на второ мнение в онкологичен център, в който има лекари, специализирани само в меланома, също може да бъде от полза. Свързването с общността на метастатичния рак на меланома онлайн също може да бъде безценно и източник на подкрепа, дори когато научите най-новото за вашето заболяване.