Съдържание
- Какво представлява амилоид-бета?
- Унищожаване на синапси
- Актин и Кофилин
- Наркотици
- Алтернативни теории
Въпреки че много въпроси все още нямат отговор, амилоидната каскадна хипотеза предполага, че прекомерното натрупване на пептид, наречен амилоид-бета, е ключовото събитие при болестта на Алцхаймер: Това натрупване поражда редица събития, които водят до смъртта на мозъчните клетки и в крайна сметка, Болест на Алцхаймер.
Какво представлява амилоид-бета?
Амилоид-бета, наричан още бета-амилоид, се образува от голям протеин, наречен амилоиден предшественик протеин (APP). Изследователите все още не знаят точно функцията на APP, но това може да повлияе на активността на мозъчните клетки.
Специални ензими (наречени секретаза) намаляват този протеин на определени места и един от продуктите на това „разцепване“ е амилоид-бета пептидът.
Тези амилоид-бета пептиди се натрупват в така наречените олигомери и според амилоидната каскадна хипотеза именно тези олигомери са токсични за мозъчните клетки, причинявайки много ранните когнитивни проблеми при болестта на Алцхаймер.
По-късно тези олигомери образуват плаките, които са характерни за болестта на Алцхаймер, но именно олигомерите - за разлика от плаките - са действителните токсични агенти.
Унищожаване на синапси
Всъщност изследване, публикувано в списанието Наука през 2013 г. откритият амилоид-бета започва да унищожава синапсите, преди да се натрупа в плаки, които водят до смърт на нервните клетки.
Използвайки мишки с генно инженерство, изследователите идентифицираха нов протеин, наречен PirB при мишки и LilrB2 при хора, привлича амилоид-бета клъстери и създава каскада от биохимични дейности, които водят до унищожаване на синапсите.
Мишките без PirB са били устойчиви на разрушаване на паметта и загуба на синапси, свързани с болестта на Алцхаймер.
Актин и Кофилин
В допълнение, изследването посочи друг ензим, кофилин, и взаимодействието му с протеина актин може да бъде ключът към разбирането на спада на паметта при болестта на Алцхаймер.
Актинът е градивен протеин, който е от съществено значение за поддържане на синаптичната структура. Кофилинът разгражда актина.
Когато амилоид-бета се свърже с PirB, активността на кофилина се увеличава, което води до унищожаване на актина и влошаване на синапсите, което води до загуба на паметта.
Наркотици
Хипотезата за амилоид-бета е допринесла за разработването на лекарства за профилактика и лечение на болестта на Алцхаймер. Към днешна дата обаче фармацевтичните компании не са имали особен успех с него.
Соланезумаб
През 2016 г. Eli Lilly прекрати изпитванията на лекарството си от Алцхаймер соланезумаб, след като пациентите, които го приемаха, не показаха признаци на подобрение в сравнение с тези, приемащи плацебо.
Лекарството, предназначено да намали натрупването на амилоидни плаки в мозъка, е проучено при 2129 пациенти с диагноза лека деменция поради болестта на Алцхаймер, участвали в многонационалното проучване EXPEDITION3.
Докато изследванията сочат, че соланезумаб е ефективен при разграждането на амилоид-бета плаките, лекарството не е оказало влияние върху когнитивното функциониране.
Verubecestat
През 2017 г. Merck прекрати изпитванията на лекарството на Алцхаймер verubecestat, инхибитор на бета-амилоидния прекурсор, разцепващ ензима 1 (BACE).
В проучване на 1958 пациенти с клинична диагноза на лека до умерена болест на Алцхаймер е установено, че лекарството намалява нивата на бета-амилоид в мозъчно-гръбначната течност, но не оказва влияние върху паметта или когнитивните функции.
Проучването беше спряно по-рано поради липса на ефикасност и нежелани събития, включително обриви, падания и наранявания, нарушения на съня, суицидни идеи, загуба на тегло и промяна на цвета на косата.
Алтернативни теории
Въпреки че няколко реда доказателства подкрепят хипотезата за амилоидната каскада, има и редица предизвикателства пред нея. Първо, амилоид-бета, който се натрупва в плаки, се среща при нормално стареене, както и при болестта на Алцхаймер.
От друга страна, отлаганията на друг протеин, наречен тау, образуват заплитания, които корелират по-добре с когнитивните проблеми при болестта на Алцхаймер, отколкото плаките.
И накрая, има и други алтернативни теории, като хипотезата за митохондриалната каскада, които са предложени като обяснения за причините за болестта на Алцхаймер.