Съдържание
- Как работят инхибиторите на PCSK9?
- Инхибиторите на PCSK9
- Клинични изпитвания с инхибитори на PCSK9
- Странични ефекти с инхибитори на PCSK9
- Инхибитори на PCSK9 в перспектива
Оттогава (както често се случва с новите, високо рекламирани лекарства), този първоначален ентусиазъм е смекчен от опита и клиницистите са развили по-реалистични очаквания за инхибиторите на PCSK9.
Две големи клинични проучвания сега показват категорични ползи както за Repatha (еволокумаб), така и за Praluent (алирокумаб) при намаляване на основните сърдечно-съдови събития. В отговор на опасенията относно цените производителите на лекарства също намалиха цените на тези лекарства и разшириха програмите за отстъпки, правейки ги по-достъпни.
Как работят инхибиторите на PCSK9?
Инхибиторите PCSK9 са моноклонални антитела, които се свързват и инхибират холестерол-регулиращия ензим, наречен пропротеин конвертаза субтилизин / кексин 9 "(PCSK9). Чрез разрушаване на ензима PCSK9, този клас лекарства може значително да намали нивата на циркулация на LDL холестерол. Той действа като това:
Повърхността на чернодробните клетки съдържа LDL рецептори, които свързват циркулиращите LDL частици (които съдържат LDL холестерол) и ги отстраняват от кръвта. След това както LDL частиците, така и LDL рецепторите се преместват в чернодробните клетки, където LDL частиците се разделят. След това LDL рецепторите се връщат на повърхността на чернодробните клетки, където могат да „заловят“ повече LDL частици.
PCSK9 е регулаторен протеин, който също се свързва с LDL рецепторите в чернодробните клетки. LDL рецепторите, свързани от PCSK9, не се рециклират обратно към клетъчната повърхност, а вместо това се разграждат вътре в клетката.
Следователно, PCSK9 ограничава способността на черния дроб да премахва LDL холестерола от кръвния поток. Чрез инхибиране на PCSK9, тези нови лекарства ефективно подобряват способността на черния дроб да премахва LDL холестерола от кръвообращението и намаляват нивата на LDL в кръвта.
Когато към терапия с високи дози статини се добави инхибитор PCSK9, нивата на LDL холестерол рутинно се определят под 50 mg / dL и често до 25 mg / dL или по-малко.
Инхибиторите на PCSK9
Когато регулаторният протеин на PCSK9 беше открит в началото на 2000-те години, учените веднага признаха, че инхибирането на този протеин трябва да доведе до значително намаляване на нивата на LDL холестерол. Лекарствените компании моментално започнаха състезание за разработване на инхибитори на PCSK9.
Впечатляващо е, че тези фокусирани усилия толкова бързо доведоха до разработването и одобрението на ефективни инхибитори на PCSK9. И двете налични лекарства - Repatha, разработена от Amgen, и Praluent, разработена от Sanofi и Regeneron - са моноклонални антитела. Предимството на моноклонално антитяло е, че то е проектирано да има ефект само върху целевия протеин (в този случай PCSK9) и, теоретично, поне никъде другаде.
И двете налични лекарства трябва да се прилагат чрез подкожна инжекция (като инсулинова терапия) и се дават веднъж или два пъти месечно.
Клинични изпитвания с инхибитори на PCSK9
Проведени са ранни клинични проучвания с еволюкумаб (проучванията OSLER) и с алирокумаб (изпитванията ODYSSEY), предназначени да оценят безопасността и поносимостта на тези нови лекарства.
В тези проучвания над 4500 пациенти, чиито нива на холестерол се оказват трудни за лечение, получават едното или другото от тези лекарства. Пациентите бяха рандомизирани да получават или PCSK9 инхибитор, заедно със статиново лекарство, или само статиново лекарство. Забележи, ченито един пациент не е лекуван само с инхибитора PCSK9. Всички участници в проучването са получавали статини.
Резултатите във всички тези проучвания са сходни - LDL холестеролът е намален при пациенти, получаващи PCSK9 инхибитор с около 60%, в сравнение с контролните групи, лекувани само със статин. Тези ранни проучвания не са специално разработени за измерване на подобрения в сърдечно-съдовите резултати, но наблюдаваните резултати при хора, рандомизирани да получават PCSK9 инхибитор, изглеждат обещаващи.
В края на 2016 г. проучването GLAGOV показа, че при 968 души с коронарна артериална болест (ИБС), които са били рандомизирани за лечение или с еволокумаб плюс статин, или само със статин, тези, получаващи еволокумаб, са имали (средно) 1% намаление на обема на техните атеросклеротични плаки - доста благоприятен резултат.
Първото голямо проучване, предназначено да оцени клиничните резултати върху PCSK9 инхибитор, проучването FOURIER, е публикувано в началото на 2017 г. Това голямо проучване включва над 27 000 души с ИБС и отново ги рандомизира да получават еволокумаб плюс статин спрямо статин само. След средно време за проследяване от 22 месеца клиничните резултати в групата с еволокумаб са значително подобрени от статистическа гледна точка, макар и само в умерена степен. По-конкретно, рискът от инфаркт е намален с 1,5%, рискът от нужда от инвазивна медицинска терапия също с 1,5% и рискът от инсулт с 0,4%. Честотата на смъртта не е била значително намалена. Макар че е вероятно степента на клиничната полза да се подобри с по-дълги периоди на проследяване, документирането със сигурност ще отнеме още няколко години.
През ноември 2018 г. бяха публикувани резултатите от проучванията ODYSSEY-OUTCOMES за алирокумаб: изследователите в крайна сметка установиха, че рискът от повтарящи се сърдечно-съдови събития е по-нисък сред тези, които са получавали алирокумаб, отколкото сред тези, които са получавали плацебо.
Странични ефекти с инхибитори на PCSK9
В клинични проучвания с инхибитори на PCSK9, повечето пациенти са имали поне някои странични ефекти - главно кожни реакции на мястото на инжектиране, но нежеланите реакции включват и мускулна болка (подобна на мускулните странични ефекти на статините) и неврокогнитивни проблеми (по-специално амнезия и увреждане на паметта). В първоначалните проучвания този последен страничен ефект се наблюдава при приблизително 1% от пациентите, рандомизирани на PCSK9 инхибитор.
Честотата на когнитивните проблеми, макар и ниска, повдигна някои предупредителни знамена. В подпроучване на проучването FOURIER не е имало значителни разлики в когнитивната функция между хората, получаващи еволокумаб плюс статин, в сравнение с хората, приемащи само статин. Остава обаче въпросът дали повишаването на нивата на холестерола до много ниски нива за дълъг период от време може да увеличи риска от когнитивен спад, каквито и лекарства да се използват за това. Отново е необходимо по-дългосрочно проследяване, за да се справим по-добре с този важен въпрос.
Инхибитори на PCSK9 в перспектива
Инхибиторите PCSK9 наистина може да се окажат основен пробив в лечението на холестерола и в намаляването на сърдечно-съдовия риск. Въпреки целия ентусиазъм, изразен от много кардиолози, засега трябва да поддържаме нещата в правилната перспектива.
Първо, докато сърдечно-съдовите резултати с тези нови лекарства изглеждат значително подобрени (в относително краткосрочни проучвания), мащабът на подобрението до момента не е много голям. Ще бъде необходимо по-дългосрочно проследяване, за да се види наистина каква полза дават тези лекарства - и по-специално дали те в крайна сметка ще осигурят дългосрочна полза за смъртността.
Второ, както всички съвременни „дизайнерски лекарства“ (лекарства, създадени специално за конкретна молекулярна цел), инхибиторите на PCSK9 все още са скъпи. Тяхната употреба, поне през първите години, почти сигурно ще бъде ограничена до хора, които са изложени на много висок риск и чийто риск не може да бъде значително намален със статини - като хора с фамилна хиперхолестеролемия.
Трето, докато за тези лекарства се говори като заместител на терапията със статини, трябва внимателно да отбележим, че досегашните клинични изпитвания са ги използвалив допълнение на статини, а не вместо статини. Така че всъщност нямаме клинични данни, които да ни кажат дали те могат да се окажат жизнеспособни заместители на статини.
Четвърто, докато профилът на безопасност на лекарствата PCSK9 засега изглежда обещаващ, остават отворени въпроси; по-специално по отношение на това дали повишаването на холестерола до свръхниски нива за дълъг период от време може да се окаже поне частично контрапродуктивно, особено по отношение на когнитивната функция.
Дума от Verywell
Инхибиторите PCSK9 са нов клас лекарства за понижаване на холестерола, които са много ефективни за намаляване на холестерола, поне когато са сдвоени със статин. Те се оказаха много полезни при хора с труден за лечение холестерол и с последните клинични проучвания вече няма несигурност относно това колко добре и доколко подобряват клиничните резултати.