Съдържание
Онкогените са мутирали гени, които могат да допринесат за развитието на рак. В своето немутирано състояние всеки има гени, които се наричат прото-онкогени. Когато прото-онкогените се мутират или увеличат в брой (амплификация) поради увреждане на ДНК (като излагане на канцерогени), протеините, произведени от тези гени, могат да повлияят на растежа, пролиферацията и оцеляването на клетката и потенциално да доведат до образуването на злокачествен тумор.Съществуват много контрол и баланс, а развитието на рак най-често изисква мутации или други генетични промени както в онкогените, така и в гените на супресор на тумора (гени, които произвеждат протеини, които или възстановяват, или елиминират увредените клетки).
Как онкогените причиняват рак
Ракът възниква най-често, когато a серия на мутации в прото-онкогени (което ги кара да станат онкогени) и туморни супресорни гени води до това, че клетката расте неконтролируемо и неконтролирано. Развитието на рака обаче е много по-лесно за разбиране, като се разгледат различните стъпки и липсата на регулация, която се случва с течение на времето.
Протоонкогени и онкогени
Протоонкогените са нормални гени, присъстващи в ДНК на всеки. Тези гени са „нормални“, тъй като играят важна роля за нормалния клетъчен растеж и делене и са особено важни за растежа и развитието на плода по време на бременност.
Тези гени функционират като план, който кодира протеини, които задействат клетъчния растеж. Проблемът възниква, когато тези гени се мутират или активират по-късно в живота (ако станат онкогени), където могат да доведат до образуването на раков тумор.
Повечето онкогени започват като нормални протоонкогени. Протеините, произведени от онкогени, обаче се различават от тези, произведени от протоонкогени, по това, че им липсват нормални регулаторни функции.
Докато продуктите (протеини), произведени от прото-онкогени, са подложени на наличието на растежни фактори и други сигнали за стимулиране на клетъчния растеж, продуктите на онкогените могат да доведат до растеж на клетките, дори когато тези други сигнали липсват. В резултат на това клетките започват да превъзхождат нормалните околни клетки и образуват тумор.
Начини на активиране (Как прото-онкогените стават онкогени)
Има редица начини, по които нормалните прото-онкогени могат да се активират (променят), така че да станат онкогени. Процесът може да започне, когато канцерогените (причиняващи рак агенти) в околната среда причинят мутация или усилване на протоонкоген.
Изследвания върху животни показват, че химичните канцерогени могат да причинят мутациите, които се преобразуват ras прото-онкогени до онкогени. Това откритие е подходящо, тъй като мутациите на KRAS при рак на белия дроб са по-чести при хора, които пушат, отколкото никога.
Въпреки това, увреждането на ДНК може да се случи като злополука по време на нормалния растеж на клетките; дори да живеехме в свят, свободен от канцерогени, ракът би се появил.
Увреждането на ДНК може да приеме една от няколко форми:
- Точкови мутации: Промените в една основа (нуклеотид), както и вмъкване или делеция в ДНК могат да доведат до заместване на една аминокиселина в протеин, който променя функцията.
- Генни усилвания: Допълнителните копия на гена водят до това, че повече от генния продукт (протеини, които водят до клетъчен растеж) се произвежда или „експресира“.
- Транслокации / пренареждания: Преместването на част от ДНК от едно място на друго може да се случи по няколко начина. Понякога прото-онкогенът се премества на друго място в хромозомата и поради местоположението има по-висока експресия (произвеждат се по-големи количества от протеина). Друг път прото-онкогенът може да се слее с друг ген, който прави прото-онкогена (сега онкоген) по-активен.
Мутации могат да възникнат и в регулаторен или промоторен регион близо до протоонкогена.
Онкогени срещу гени за потискане на тумора
Има два типа гени, които когато мутират или се променят по друг начин, могат да увеличат риска от развитие на рак: онкогени и туморни супресорни гени. Комбинацията от промени в двата гена често участва в развитието на рак.
Дори когато възникне увреждане на ДНК като точкова мутация, за да се превърне прото-онкоген в онкоген, много от тези клетки се възстановяват. Друг тип ген, туморни супресорни гени, код за протеини, които функционират за възстановяване на повредена ДНК или елиминиране на увредените клетки.
Тези протеини могат да помогнат за намаляване на риска от рак, дори когато има онкоген. Ако също присъстват мутации в туморни супресорни гени, вероятността от развитие на рак е по-голяма, тъй като анормалните клетки не се възстановяват и продължават да оцеляват, вместо да се подлагат на апоптоза (програмирана клетъчна смърт).
Има няколко разлики между онкогените и туморните супресорни гени:
ОнкогениНай-често автозомно доминиращо, което означава, че само едно копие на гена трябва да се мутира, за да се повиши рискът от рак
Включен от мутация (печалба от функция)
Може да се визуализира като ускорител, когато гледате клетка като кола
Най-често (но не винаги) автозомно-рецесивно, трябва да възникне мутация в двете копия, преди да се увеличи рискът от развитие на рак
Изключен от мутация
Може да се визуализира като педал на спирачката, когато гледате клетката като кола
От мутации до рак
Както беше отбелязано по-рано, ракът обикновено започва след натрупване на мутации в клетка, включително тези в няколко прото-онкогена и няколко гена на супресор на тумора. По едно време се смяташе, че активирането на онкогени, водещо до неконтролируем растеж, е всичко, което е необходимо, за да се трансформира нормална клетка в ракова клетка, но сега знаем, че най-често са необходими и други промени (като промени които удължават оцеляването на разстроените клетки).
Тези промени не само водят до клетки, които растат и се делят неконтролируемо, но също така не успяват да реагират на нормалните сигнали за умиране на клетките, не спазват границите с други клетки (губят контактно инхибиране) и други характеристики, които карат раковите клетки да се държат по различен начин отколкото нормалните клетки.
Раковите клетки срещу нормалните клетки: Как се различават?Няколко вида рак обаче са свързани само с едногенни мутации, като пример е детският ретинобластом, причинен от мутация в ген, известен като RB1.
Наследственост (зародишна линия) срещу придобитите (соматични) мутации
Разговорите за мутации и рак могат да бъдат объркващи, тъй като има два различни вида мутации, които трябва да се вземат предвид.
- Мутации на зародишна линия: Наследствените или зародишни мутации са генни мутации, които присъстват при раждането и съществуват във всички клетки на тялото. Примери за мутации на зародишна линия са тези в гените BRCA (туморни супресорни гени) и гените, които не са BRCA, които увеличават риска от развитие на рак на гърдата.
- Соматични мутации: Соматичните или придобити мутации, за разлика от тях, са тези, които се появяват след раждането и не се предават от едно поколение на друго (не наследствено). Тези мутации не присъстват във всички клетки, а по-скоро се появяват в определен тип клетки в процеса на превръщането на тази клетка в злокачествена или ракова. Много от целевите терапии, използвани за лечение на рак, са предназначени за справяне с промените в растежа на клетките, причинени от тези конкретни мутации.
Онкопротеини
Онкопротеините са продуктът (протеините), който се кодира от онкогени и се произвежда, когато генът се транскрибира и транслира (процесът на „записване на кода“ върху РНК и производството на протеини).
Има много видове онкопротеини в зависимост от конкретния наличен онкоген, но повечето работят за стимулиране на клетъчния растеж и делене, инхибиране на клетъчната смърт (апоптоза) или инхибиране на клетъчната диференциация (процесът, чрез който клетките стават уникални). Тези протеини могат също да играят роля в прогресията и агресивността на тумор, който вече е налице.
История
Концепцията за онкогените е била теоретизирана в продължение на повече от век, но първият онкоген е бил изолиран едва през 1970 г., когато онкоген е бил открит в рак-причиняващ вирус, наречен rous sarcoma virus (пилешки ретровирус). Беше добре известно, че някои вируси и други микроорганизми могат да причинят рак и всъщност 20% до 25% от раковите заболявания по света и около 10% в Съединените щати са причинени от тези невидими организми.
По-голямата част от раковите заболявания обаче не възникват по отношение на инфекциозен организъм и през 1976 г. е установено, че много клетъчни онкогени са мутирали прото-онкогени; гени, които обикновено присъстват при хората.
Оттогава се научи много за това как функционират тези гени (или протеините, които те кодират), с някои от вълнуващите постижения в лечението на рака, получени от насочване към онкопротеините, отговорни за растежа на рака.
Видове и примери
Различните видове онкогени имат различни ефекти върху растежа (механизми на действие) и за да ги разберем, е полезно да разгледаме какво е свързано с нормалната клетъчна пролиферация (нормалният растеж и делене на клетките).
Повечето онкогени регулират пролиферацията на клетките, но някои инхибират диференциацията (процесът на клетките да станат уникални видове клетки) или насърчават оцеляването на клетките (инхибират програмираната смърт или апоптоза). Последните изследвания също така показват, че протеините, произведени от някои онкогени, работят за потискане на имунната система, намалявайки шанса анормалните клетки да бъдат разпознати и елиминирани от имунните клетки като Т-клетките.
Растежът и разделянето на клетка
Ето много опростено описание на процеса на клетъчен растеж и делене:
- Трябва да присъства фактор на растеж, който стимулира растежа.
- Растежните фактори се свързват с рецептора на растежен фактор на повърхността на клетката.
- Активирането на рецептора на растежния фактор (поради свързване на растежни фактори) активира сигнално-трансдуциращите протеини. Следва каскада от сигнали за ефективно предаване на съобщението до ядрото на клетката.
- Когато сигналът достигне ядрото на клетката, транскрипционните фактори в ядрото инициират транскрипция.
- След това протеините на клетъчния цикъл влияят върху прогресията на клетката през клетъчния цикъл.
Въпреки че съществуват повече от 100 различни функции на онкогените, те могат да бъдат разделени на няколко основни типа, които трансформират нормална клетка в самодостатъчна ракова клетка. Важно е да се отбележи, че няколко онкогени произвеждат протеини, които функционират в повече от една от тези области.
Фактори на растежа
Някои клетки с онкогени стават самодостатъчни, като създават (синтезират) растежните фактори, на които реагират. Увеличението на растежните фактори само по себе си не води до рак, но може да причини бърз растеж на клетките, което увеличава шанса за мутации.
Пример включва протоонкогенната SIS, която при мутация води до свръхпродукция на тромбоцитен растежен фактор (PDGF). Повишеният PDGF присъства при много видове рак, особено рак на костите (остеосарком) и един вид мозъчен тумор.
Рецептори за растежен фактор
Онкогените могат да активират или увеличават рецепторите на растежен фактор на повърхността на клетките (към които се свързват растежните фактори).
Един пример включва онкоген HER2, който води до значително увеличен брой HER2 протеини на повърхността на клетките на рака на гърдата. Приблизително в 25% от случаите на рак на гърдата, HER2 рецепторите се намират в брой от 40 до 100 пъти по-висок, отколкото в нормалните клетки на гърдата. Друг пример е рецепторът за епидермален растежен фактор (EGFR), открит при около 15% от недребноклетъчните ракови заболявания на белия дроб.
Протеини за предаване на сигнали
Други онкогени засягат протеините, участващи в предаването на сигнали от рецептора на клетката към ядрото. От тези онкогени, семейството ras е най-често срещано (KRAS, HRAS и NRAS), открито при около 20% от раковите заболявания като цяло. BRAF при меланома също е в тази категория.
Нерецепторни протеинови кинази
Нерецепторните протеинкинази също са включени в каскадата, която носи сигнала за растеж от рецептора към ядрото.
Добре известен онкоген, участващ в хронична миелогенна левкемия, е гена Bcr-Abl (хромозомата на Филаделфия), причинен от транслокация на сегменти от хромозома 9 и хромозома 22. Когато протеинът, произведен от този ген, тирозин киназа, непрекъснато го произвежда води до непрекъснат сигнал за растеж и делене на клетката.
Транскрипционни фактори
Транскрипционните фактори са протеини, които регулират кога клетките навлизат и как те напредват през клетъчния цикъл.
Пример е генът Myc, който е прекалено активен при ракови заболявания като някои левкемии и лимфоми.
Протеини за контрол на клетъчния цикъл
Протеините за контрол на клетъчния цикъл са продукти на онкогените, които могат да повлияят на клетъчния цикъл по редица различни начини.
Някои, като циклин D1 и циклин Е1 работят, за да преминат през специфични етапи от клетъчния цикъл, като контролния пункт G1 / S.
Регулатори на апоптозата
Онкогените могат също да произвеждат онкопротеини, които намаляват апоптозата (програмирана клетъчна смърт) и водят до продължително оцеляване на клетките.
Пример е Bcl-2, онкоген, който произвежда протеин, свързан с клетъчната мембрана, който предотвратява клетъчната смърт (апоптоза).
Онкогени и лечение на рак
Изследванията върху онкогените са изиграли важна роля в някои от по-новите възможности за лечение на рак, както и разбирането защо някои конкретни лечения може да не работят добре за някои хора.
Ракови заболявания и пристрастяване към онкогена
Раковите клетки са склонни да имат много мутации, които могат да повлияят на редица процеси в растежа на клетката, но някои от тези онкогени (мутирали или повредени прото-онкогени) играят по-голяма роля в растежа и оцеляването на раковите клетки, отколкото други. Например, има няколко онкогена, които са свързани с рак на гърдата, но само няколко, които изглеждат от съществено значение за развитието на рака. Зависимостта на раковите заболявания от тези конкретни онкогени е посочена като онкогенна зависимост.
Изследователите са се възползвали от това разчитане на конкретни онкогени - пословичната "ахилесова пета" на рака - за да проектират лекарства, насочени към протеините, произведени от тези гени. Примерите включват:
- Лекарството Gleevec (иматиниб) за хронична миелогенна левкемия, която е насочена към датчика на сигнала abl
- HER2 насочени терапии които са насочени към клетки с HER-2 / neu онкогенна зависимост при рак на гърдата
- EGFR насочени терапии за рак с EGFR онкогенна зависимост при рак на белия дроб
- BRAF инхибитори при меланоми с BRAF онкогенна зависимост
- Лекарства като Vitrakvi (ларотректиниб) които инхибират протеини, произведени от NTRK синтетични гени и могат да бъдат ефективни редица различни видове рак, съдържащи онкогена
- Други целеви терапии включително лекарства, насочени към Kras при рак на панкреаса, циклин D1 при рак на хранопровода, циклин Е при рак на черния дроб, бета-катенин при рак на дебелото черво и др.
Онкогени и имунотерапия
Разбирането на протеините, произведени от онкогени, също е помогнало на изследователите да започнат да разбират защо някои хора с рак могат да реагират по-добре на лекарства за имунотерапия от други, например защо хората с рак на белия дроб, съдържащи мутация на EGFR, са по-малко склонни да реагират на инхибитори на контролни точки.
През 2004 г. един изследовател установи, че раковите клетки с RAS мутации също произвеждат цитокин (интерлевкин-8), който работи за потискане на имунния отговор. Голям процент рак на панкреаса има RAS мутации и се смята, че потискането на имунния отговор от онкогена може да помогне да се обясни защо лекарствата за имунотерапия са относително неефективни при лечението на тези видове рак.
Други онкогени, които изглежда оказват негативно влияние върху имунната система, включват EGFR, бета-катенин, MYC, PTEN и BCR-ABL.
Дума от Verywell
Разбирането на протоонкогени, онкогени и туморни супресорни гени помага на изследователите да разберат както процесите, които водят до образуването и прогресирането на рака, така и методите за лечение на рака, базирани на специфичните ефекти на продуктите от онкогените. С получаването на допълнителна информация е вероятно тези открития не само да доведат до по-нататъшни терапии за лечение на рак, но и да помогнат за разгадаването на процесите, чрез които ракът започва, за да могат да се предприемат и превантивни действия.